低系统性丝氨酸和甘氨酸也成为黄斑和周围神经疾病的标志，与视力受损和周围神经病变相关。在这篇文章中作者证明了异常的丝氨酸稳态驱动糖尿病小鼠的丝氨酸和甘氨酸缺乏，并通过量化丝氨酸摄取和处理的丝氨酸耐受试验进行了诊断。通过限制饮食中的丝氨酸或甘氨酸以及高脂肪摄入来模拟年轻小鼠的这些代谢改变，可以显著加速小纤维神经病变的发生，同时减少脂肪。通过膳食补充丝氨酸的正常化和用肉豆蔻素缓解血脂异常都可以缓解糖尿病小鼠的神经病变，将丝氨酸相关的周围神经病变与鞘脂代谢联系起来。
这些发现确定了全身性丝氨酸缺乏和血脂异常是周围神经病变的新危险因素，可以在治疗上加以利用。
主要结果部分
01
丝氨酸参与代谢信号通路
为了探索肥胖和糖尿病如何影响丝氨酸，甘氨酸和一碳(SGOC)代谢，作者在病态肥胖，胰岛素耐受和高血糖的小鼠模型(瘦素受体缺陷的db/db小鼠，黑色Kaliss背景(BKS-db/db))中定量检测了组织中的丝氨酸，甘氨酸和蛋氨酸，并与年龄匹配的野生型对照的结果进行了比较。
a：发现肝中甘氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸水平明显降低；
b：哺乳动物可以从饮食中获得丝氨酸，或者从葡萄糖中重新合成，通过甘氨酸和单碳代谢，肝脏和肾脏是餐后NEAA代谢的主要部位；
c：为了更好地理解db/db小鼠肝脏丝氨酸和甘氨酸减少的机制基础，在小鼠禁食6小时后量化了与SGOC代谢相关的基因的表达，发现db/db小鼠中丝氨酸和单碳单位分解代谢或处理的关键酶编码的基因显著上调，包括丝氨酸羟甲基转移酶1 (Shmt1)、Shmt2和10-甲酰四氢叶酸脱氢酶(Aldh1l1)；编码甘氨酸裂解系统甘氨酸脱羧酶(Gldc)和二氢脂酰胺脱氢酶(Dld)的两个基因表达增加，而3-磷酸甘油酸脱氢酶(Phgdh)和亚甲基四氢叶酸脱氢酶2 (Mthfd2)的表达均显著降低，这表明糖尿病小鼠的丝氨酸合成也可能受到限制。
02
丝氨酸重塑脂质代谢
为了模拟饮食诱导肥胖背景下系统性丝氨酸缺乏的影响，饲喂小鼠低脂(10%千卡)(LFD)或高脂(60%千卡来自脂肪)(HFD)饲料，并将其表型与饲喂小鼠缺乏丝氨酸和甘氨酸的等氮饲料进行比较。
a，b：丝氨酸和甘氨酸限制的饮食中，血浆中丝氨酸含量均明显降低；
c：丝氨酸和甘氨酸限制HFD饮食,可使体重显著降低；
d：体重的显著降低主要由于脂肪降低引起；
e，f：虽然减轻了肥胖，但小鼠仍然不耐受葡萄糖和胰岛素。
03
丝氨酸限制和HFD加速神经病变
在进行了12个月Ser/Gly限制性饮食后发现：
a：热感受延迟状况明显升高；
b：经进一步生化实验发现表皮内神经纤维（IENF）表达量显著降低
为了使大家对接下来的研究有更好的理解，这里做一些背景介绍：在丝氨酸丰富的情况下，可以促进典型的鞘脂类的合成，而在丝氨酸缺乏的情况下，丙氨酸会在丝氨酸棕榈酰转移酶SPT的作用下进行非典型的脱氧鞘脂类的合成（如下图）。脱氧鞘脂在结构上不同于典型的鞘脂，因为它们缺乏必需的C1-OH基团。而1-脱氧鞘脂不能转化为复杂的鞘脂，也不能通过典型分解代谢途径被降解。
04
SPT经抑制剂处理后，非典型脱氧鞘脂含量降低且症状减轻
经抑制剂多球壳菌素myr处理后，发现：
a：热感应延迟状况改善；
b：肝（非典型的鞘脂类）脱氧二氢神经酰胺水平降低；
c：热感应延迟症状在经myr处理6个月后改善最明显；
d：表皮内神经纤维（IENF）表达量也有了明显的恢复；
e：爪（非典型的鞘脂类）脱氧二氢神经酰胺水平也降低了。
05
补充丝氨酸同样可降低脱氧鞘脂含量，减缓神经病变
经含3%丝氨酸的食物饲喂后发现：
a, b：血浆和肝中Ser水平恢复；
c：14周后热感应延迟症状改善；
d：触觉痛觉症状减退减轻；
e, f：肝和爪皮肤（非典型的鞘脂类）脱氧二氢神经酰胺水平降低。
最后，对于本文的研究流程，这里做了一些总结，希望能更好的帮助大家理解此文。
