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揭示蛋氨酸限制饮食可改善AD认知功能障碍

发布日期：2023/10/15 17:46:00
阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是最常见的神经退行性疾病，也是痴呆的主要原因，正在成为人类健康的全球威胁[1]。AD的神经病理学改变分别表现为聚集的淀粉样蛋白β（Aβ）和过度磷酸化的tau蛋白造成的细胞外淀粉样斑块和细胞内神经原纤维缠结的积累，进而导致认知障碍和痴呆[2]。饮食干预是防止认知能力下降的潜在营养策略[3]。已发现蛋氨酸限制（Methionine Restriction, MR）可改善紊乱的代谢状态并延长寿命[4, 5]。此外，研究者团队近期的研究已经证明了MR在啮齿动物模型中的神经保护作用和抗氧化作用[6, 7]。这可能是因为MR激活转硫化途径中的胱硫醚-β-合酶（cystathionine-β-synthase，CBS）和胱硫醚-γ-裂解酶（cystathionine-γ-lyase, CGL）以产生硫化氢（H2S）[8]，部分参与细胞氧化还原平衡调节。然而，MR对AD等神经退行性疾病的改善作用及CBS/H2S通路的参与机制尚未阐明。
 
作者首先在由45名被诊断患有轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI）的个体和61名未患有认知障碍的健康对照者组成的队列中，发现蛋氨酸摄入量与MCI患病风险增加呈正相关。之后对雌性和雄性APP/PS1 AD模型小鼠进行MR干预后发现，MR性别特异性地改善雄性APP/PS1 AD模型小鼠的认知功能障碍、线粒体功能障碍和氧化应激，这可以部分解释为MR激活了脑内CBS/H2S通路。本系列研究首次揭示了蛋氨酸限制饮食是改善AD相关认知功能障碍的潜在营养膳食模式。
 
回归分析显示蛋氨酸摄入量四分位数与MCI风险之间的关系（图1 A）。与非病例对照组相比，MCI病例组的膳食蛋氨酸摄入量，膳食蛋氨酸相对于总能量的百分比以及膳食蛋氨酸相对于总蛋白质的百分比更高（图1 B-C）。这些结果（图1）表明：饮食蛋氨酸摄入量与MCI风险呈正相关。
 

图1 MCI组比对照组饮食蛋氨酸摄入量更少

（图源：Xi, et al., Redox Biology, 2022）

为了评估MR对AD小鼠认知功能的影响，作者进行了Morris水迷宫试验。MR在5天的导航测试中增加了雄性野生型小鼠的逃避潜伏期，而对雌性没有影响（图 2G）。在探测试验日（第6天），MR增加了雄性AD小鼠而非雌性小鼠在目标象限中花费的时间。相反，MR降低了雄性和雌性野生型小鼠在目标象限中花费的时间（图 2H）。这些结果（图2）表明：MR可以性别特异性地改善雄性AD小鼠而非雌性的认知功能。
 
图2 MR改善雄性APP/PS1 AD模式小鼠的认知功能
（图源：Xi, et al., Redox Biology, 2022）
 
MR处理显着降低了雄性和雌性皮层和海马CA1区的Aβ积累（图 3A-B）。还检测了Aβ前体APP和裂解酶BACE1的mRNA表达。MR处理显着抑制雄性和雌性皮层中APP mRNA表达（图 3C）。此外，MR显着降低了雄性AD小鼠皮层中的BACE1 mRNA水平，但在雌性AD小鼠中没有（图 3D）。
 
图3 MR减少了雄性和雌雄APP/PS1 AD模式小鼠脑中的Aβ沉积
（图源：Xi, et al., Redox Biology, 2022）
 
海马突触的超微结构主要涉及认知和记忆。Aβ的过度积累会导致突触超微结构损伤[9]。结果表明，MR增加了雄性AD小鼠的突触后致密物（postsynaptic density，PSD）的长度和宽度，但在雌性AD小鼠中没有增加（图 4A-B）。并且PSD-95（一种关键的突触蛋白）的mRNA水平在MR处理的雄性AD小鼠大脑中也增加了，但在雌性AD小鼠中没有增加（图 4C）。因此，这些结果（图3-4）表明MR减少了雄性和雌性AD小鼠大脑中的Aβ积累，并且MR恢复了雄性AD小鼠而非雌性小鼠的突触超微结构。
 
图4 MR改善了雄性APP/PS1 AD模式小鼠大脑的突触超微结构
（图源：Xi, et al., Redox Biology, 2022）
 
正常的线粒体功能在维持突触可塑性方面起着关键作用[10]。MR可以逆转雄性AD小鼠受损的线粒体形态，但不能逆转雌性AD小鼠（图 5A）。雄性AD小鼠的神经元线粒体数量显着减少，损伤率显着增加（图 5B）。MR显着增加了雄性AD小鼠的海马体线粒体数量并减轻了线粒体损伤，但雌性AD小鼠没有这种情况（图 5B）。
 
mtDNA/nDNA比率降低表明线粒体生物发生减少[11]。在4个月的MR后，雄性AD小鼠皮层中的mtDNA/nDNA比率显着升高（图 5C）。MR增加了雄性AD小鼠皮层中的COX5b mRNA水平（一种与线粒体功能相关的基因），但在雌性AD小鼠中没有（图 5D）。这些数据（图 5）表明MR改善了雄性AD小鼠而非雌性小鼠的脑线粒体功能并增强了线粒体生物发生。
 
图5 MR改善了雄性APP/PS1 AD模式小鼠大脑的线粒体形态和生物合成能力
（图源：Xi, et al., Redox Biology, 2022）
 
线粒体是ROS的主要生产者之一[12]。MR显着降低了雄性AD小鼠的GSSG/GSH比率，但在雌性小鼠中没有（图 6A）。MR显着降低了雄性野生型小鼠皮质中的GSH水平并增加了GSSG水平（图 6B-C）。此外，MR显着降低了雄性AD小鼠皮层中的MDA（氧化损伤的生物标志物），但在雌性AD小鼠中没有（图 6D）。
 
内源性H2S被认为是一种氧化还原活性分子，由关键催化酶CBS产生[13]。MR显着增加了雄性AD小鼠的血清和皮质H2S水平，但在雌性中没有（图 6E）。MR增加了雄性AD小鼠大脑中CBS的mRNA和蛋白质表达，但在雌性AD小鼠中没有增加（图 6F-J）。这些结果（图 6）表明，MR可能在雄性AD小鼠而非雌性小鼠的大脑中以性别特异性方式减轻氧化应激并激活CBS/H2S通路。
 
图6 MR维持了雄性APP/PS1 AD模式小鼠大脑的氧化还原稳态并激活了CBS/H2S通路
（图源：Xi, et al., Redox Biology, 2022） 
 
文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，该研究在对人群的研究中发现，较低的膳食蛋氨酸摄入量与改善认知功能有关。虽然在人群研究中，饮食蛋氨酸摄入量与MCI风险没有观察到性别差异，但MR可以性别特异性地减轻AD小鼠的认知能力下降和氧化应激，这可以部分解释为激活的CBS/H2S途径。作者的研究结果表明，MR可能是认知能力下降的有效营养干预，并且跨物种一致。应进一步研究AD患者的饮食蛋氨酸摄入量与认知功能之间的关系，在无蛋白质营养不良的情况下，可适当进行MR对AD患者的临床前试验。由于老年人蛋白质摄入量低可能会造成肌肉质量损失和心力衰竭[14-15]，因此维持甚至增加老年人的蛋白质摄入量以及保持低蛋氨酸摄入量可能更合适。这可以通过使用植物蛋白来源来实现，与动物蛋白相比，植物蛋白的蛋氨酸含量通常较低，因此可能具有有益的效果[16]。

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