溃疡性结肠炎(UC)是一种胃肠道的慢性炎症性疾病，以慢性腹泻和粘液脓血便为特征，主要累及黏膜和黏膜下层[1]。UC严重影响患者的生活质量而且给社会带来极大的负担。目前以氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂、单克隆抗体为主的治疗药物，虽然在一定程度上提供了有益的疗效，但由于长期使用，容易产生药物依赖和不可接受的不良事件[2]。因此，亟待开发安全、有效和经济的药物治疗UC。
氧化应激可引发炎症并诱导活性氧（ROS）等氧化剂的过量产生，被认为是UC发展的重要因素[3]。ROS是氧气未完全还原时的产物，如超氧阴离子（O2•-）等，可与体内大分子反应引发炎症[4]。氧化应激和炎症显著改变肠粘膜内的氧化还原稳态，导致黏膜屏障破坏和肠上皮细胞死亡[5]。因此，消除内源性的ROS应该是UC的可行治疗策略。钼基多金属纳米团簇（POM）可以通过改变还原和氧化状态清除ROS，是一种优秀的纳米材料[6]。更重要的是，POM表现出高度的酸稳定性和随pH值改变粒径大小的能力[7]。在酸性环境下，POM能够自组装成粒径更大的纳米颗粒；而在碱性条件下，自组装解体[8]。考虑到从胃到结肠的pH值从2.3-5.5上升到6-6.7[9]，POM在胃肠道独特的酸碱环境中随pH值改变大小的特性可能有助于靶向地结肠给药，从而提高全身疗效。然而，POM如何通过清除ROS治疗UC及其具体机制仍不清楚。
研究团队开发了pH敏感的POM，其具有特异的结肠递送定位能力和出色的ROS清除功能，可显著缓解UC模型的炎症，机制上，研究者发现POM改善了异常的氧化应激相关代谢，并抑制铁死亡，减少免疫细胞的浸润。
研究者首先对制备的POM进行表征。透射电镜（TEM）图像显示，随着pH值的降低，POM的聚集增加； POM在清除ROS前后的X射线光电子能谱（XPS）证实了POM通过Mo6+/Mo5+氧化还原清除ROS；此外，POM清除过氧化氢的能力且呈浓度依赖性（图1）。以上结果表明，POM是一种强有力的活性氧清除剂。
图1 POM的表征
（图源：Fan Yang, et al., Pharmacological Research, 2023）
研究者进一步探索POM是否可以在体内通过清除ROS缓解UC。首先，利用光声成像监测POM进入胃肠道的代谢过程，结果显示POM在肠道内至少可保留48 h。接着在葡聚糖硫酸钠盐（DSS）诱导小鼠UC模型，POM治疗能够显著延长结肠长度、减轻肠道黏膜损伤、增加杯状细胞数目、减少骨髓过氧化物酶（MPO）含量，其治疗效果与临床常用药物柳氮磺吡啶（SASP）相当（图2）。这些结果表明，POM能有效减轻炎症、缓解UC。
图2 POM能够改善UC的炎症反应
（图源：Fan Yang, et al., Pharmacological Research, 2023）
氧化应激损伤了结肠细胞，加剧了炎症相关免疫细胞的浸润，研究者接着验证POM是否可以减少结肠组织的免疫细胞浸润。流式细胞术结果显示，在UC小鼠模型，POM治疗能够显著减少巨噬细胞、中性粒细胞和T细胞的浸润（图3）。总的来说，POM治疗减少了UC模型中炎症相关免疫细胞的浸润。
图3 POM可减少UC中炎症相关免疫细胞浸润
（图源：Fan Yang, et al., Pharmacological Research, 2023）
此前的研究表明，在DSS处理的UC模型中，代谢相关的介质发生了异常变化，那么POM是否通过调节结肠代谢缓解UC？研究者开展的代谢组学检测和分析结果表明，在UC小鼠模型，POM治疗能够显著上调L-谷胱甘肽、半胱氨酰甘氨酸、黄素单核苷酸、4-胍基丁酸及α-酮酸等还原相关代谢产物水平，下调乙酰左旋肉碱、7，8-二氢生物蝶呤及皮质酮等氧化相关代谢产物水平（图4）。综上，POM能够改善UC中氧化应激导致的代谢紊乱。
图4 POM可改善UC中氧化应激导致的代谢紊乱
（图源：Fan Yang, et al., Pharmacological Research, 2023）
铁死亡是一种与氧化应激密切相关的细胞死亡方式，那么，POM能够抑制UC肠上皮细胞的铁死亡吗？结果表明，在UC小鼠模型，POM治疗能够恢复肠上皮细胞线粒体大小，增加线粒体嵴，增加谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4，铁死亡的关键标志物）表达量（图5）。综上所述，POM能够抑制UC中肠上皮细胞的铁死亡。
图5 POM能够抑制UC中肠上皮细胞的铁死亡
（图源：Fan Yang, et al., Pharmacological Research, 2023）
图6 一种pH敏感钼基多金属氧酸盐纳米团簇POM，其具有特异的结肠递送定位能力和出色的ROS清除功能，可显著缓解UC模型的炎症。POM还能够改善UC中氧化应激导致的代谢紊乱，并抑制铁死亡，减少免疫细胞的浸润。
（图源：Fan Yang, et al., Pharmacological Research, 2023）
本研究开发了具有良好ROS清除功能的pH敏感钼基多金属氧酸盐纳米团簇POM。POM粒径随着pH值的增加而减小，而胃肠道具有独特的pH变化环境（从胃到结肠的pH值为2.3-5.5到6-6.7），因此，POM在结肠中的富集程度更高，从而改善UC模型的炎症。该研究还证明了POM能够改善UC中氧化应激导致的代谢紊乱，并抑制铁死亡、减少免疫细胞的浸润。这些发现给临床上UC的治疗提供了新的思路。
