发现CD44抑制自噬促进血管衰老

自噬减退被认定为心血管系统衰老的大标志之一。血管内皮细胞易受各种危险因素攻击，特别容易老化受损。然而，引发血管内皮细胞自噬减退的核心分子事件尚不清楚。

CD44是I型跨膜糖蛋白家族，由三个主要结构域组成：细胞外结构域(ECD)、跨膜结构域(TMD)和细胞内结构域(ICD)。作为肿瘤干细胞最常见的鉴定、分离和富集标志物，CD44在癌症研究领域受到了广泛关注。尽管CD44在包括正常组织在内的大多数细胞类型中广泛表达，但对其生理功能的了解非常有限。CD44在正常血管生理中的作用和调节机制在很大程度上仍未被探索。

该项长达十余年的研究工作详细解析了CD44作为“桥梁分子”关联自噬减退、血管衰老及寿命的功能。

首先，该研究发现CD44的表达伴随细胞和动物的衰老而升高。敲低CD44,血管内皮细胞衰老表型被抑制；反之，过表达CD44直接诱导年轻血管内皮细胞早衰。同龄CD44-KO小鼠，其血管衰老明显低于野生对照小鼠。

CD44 转录过程中不同的选择性剪接，产生标准亚型(CD44s)和CD44变异亚型(CD44v)。与胞外段不同的是，这些亚型的胞内段高度保守。作者通过构建一系列CD44不同区段的缺失突变体，确定抑制血管内皮自噬的是CD44ICD的胞内段。利用CRISPR-Pro技术构建并繁育了内皮细胞特异性CD44ICD过表达小鼠（CD44ICD^flox/flox:Tek-Cre, CD44ICD^EC-KI），发现过表达CD44ICD抑制小鼠血管内皮自噬活性，寿命延长。

图1 CD44表现出与年龄相关的上调，并有助于VEC衰老

进一步研究发现,CD44ICD的水解脱落而非进入细胞核对其抑制自噬是必须的。CD44ICD作用的关键区段是其N末端17-35的肽段，其中305位丝氨酸残基的磷酸化是必须的。

CD44ICD降低了PtdIns3K复合物的核心成分PIK3R4和PIK3C3的水平，并抑制了PIK3C3激酶的活性。此外，CD44ICD通过结合和激活STAT3结合PIK3R4和PIK3C3,导致PIK3R4和PIK3C3在PtdIns3K复合物中缺失，导致血管内皮细胞自噬下降和衰老。

图2.机制图

文章结论与讨论，启发与展望

最后，该研究找到了CD44在线虫中的同源基因clec-31，发现敲低clec-31，线虫自噬升高，寿命延长；反之，过表达clec-31，线虫自噬被抑制，寿命缩短，说明CD44桥连自噬和衰老的保守性。