发现PCSK9是类风湿性关节炎患者房颤防治新靶点

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以多关节炎为主要临床表现的慢性免疫性疾病。与一般人群相比，RA患者合并心房颤动发生风险增加40%，但其机制尚不明确且缺乏有效防治手段。既往文献报道，RA患者血清前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）水平显著升高。PCSK9可促进IL-1β、IL-6、TNF-α等多种炎症因子分泌，且PCSK9水平与免疫性疾病活动度和并发症密切相关。然而，PCSK9是否参与RA相关房颤发生及具体致病机制有待研究证实。

为探究PCSK9与RA相关房颤发生的关系，研究团队首先招募健康人群志愿者，RA患者及RA合并房颤患者各21例，对血浆PCSK9水平进行检测发现，与健康志愿者相比，RA患者血浆PCSK9水平升高，而RA合并房颤患者血浆PCSK9水平进一步升高；多元线性回归模型和ROC曲线分析提示，血浆PCSK9水平是RA患者合并房颤发生的独立危险因素。同时对房颤犬及房颤患者心房PCSK9水平检测发现，房颤时心房PCSK9水平显著增加（图1）。

图1. PCSK9水平与房颤相关。

为证实PCSK9介导RA合并房颤的发生风险，研究者建立胶原诱导的类风湿性关节炎（CIA）大鼠模型，并给予PCSK9抑制剂瑞百安治疗。结果发现，瑞百安可有效抑制心房结构重构，预防房颤发生（图2）。

图2. 瑞百安降低CIA大鼠心房结构重构和房颤发生。

进一步体外实验发现，PCSK9并未直接导致心肌细胞凋亡和心肌成纤维细胞纤维化。提示其它类型细胞介导PCSK9相关心肌损伤。巨噬细胞是心脏的重要组成部分，可参与介导房颤发生。研究者通过免疫荧光染色和WB等方法证明，CIA大鼠心房M1巨噬细胞占比明显增加。而PCSK9可促进骨髓源性巨噬细胞中M1细胞极化。研究者将巨噬细胞与大鼠原代心肌细胞或心肌成纤维细胞共培养证明，PCSK9通过增强M1巨噬细胞极化，促进心肌细胞凋亡和成纤维细胞纤维化。清除巨噬细胞可显著抑制CIA大鼠房颤发生（图3）。

图3. PCSK9通过促进M1巨噬细胞极化加重心肌细胞凋亡和成纤维细胞纤维化。

此外，研究者发现RA患者循环LPS水平升高，LPS可作用于肝脏细胞促进PCSK9分泌。抑制LPS可降低类风湿大鼠房颤发生，揭示LPS是促进RA患者PCSK9升高的关键物质（图4）。

图4. RA患者LPS水平升高，促进PCSK9分泌，引起房颤发生。

文章结论与讨论，启发与展望

总之，研究团队成功证实PCSK9在RA相关性房颤中的作用及分子机制。类风湿关节炎患者循环LPS水平升高，引起PCSK9分泌增加，PCSK9通过增强心房M1巨噬细胞极化，促进炎症反应，引起心房结构重构和房颤发生（图5）。PCSK9抑制剂瑞百安可通过降低PCSK9水平，降低RA相关性房颤风险。瑞百安有望成为临床防治RA患者房颤发生的重要手段。