揭示环状RNA hsa_circ_0010467介导卵巢癌铂耐药的机制

卵巢癌（Ovarian cancer , OC）是恶性程度最高的女性妇科肿瘤，占女性因癌症死亡的4 %。过去几十年，得益于手术技术的提高以及铂类药物为基础的辅助和新辅助化疗方案的推广，卵巢癌的生存率得到提高，但其5年生存率仍低于40%，且70% 的患者会在2年内复发，这主要原因是卵巢癌易发生铂耐药。因此，卵巢癌铂耐药是临床治疗卵巢癌的重要挑战。近年来，随着高通量测序技术的发展，研究者发现越来越多的环状RNA （circular RNAs, circRNAs）在肿瘤的生长、转移、代谢和耐药等方面发挥着重要作用，这为揭示卵巢癌铂耐药的分子机制以及解决卵巢癌铂耐药提供了新的思路。

该项研究首先通过转录组测序系统鉴定了卵巢癌铂耐药的组织中上调明显的环状RNA, 结合临床样品分析发现hsa_circ_0010467 在卵巢癌铂耐药组织和细胞中明显高表达，且高表达hsa_circ_0010467 的卵巢癌患者肿瘤分期及预后都较差，更为有意思的是，hsa_circ_0010467 在卵巢癌铂耐药的病人血浆外泌体中也呈现高表达状态。通过在体内外构建的卵巢癌铂耐药细胞、类器官、动物模型上的功能实验发现hsa_circ_0010467 可以促进卵巢癌细胞的增殖、肿瘤干性特征和铂耐药。在机制上，通过结合RNA-seq和在线数据库分析以及RNA Pulldown 和 RIP 等实验发现hsa_circ_0010467 通过海绵作用结合 miR-637，进而上调miR-637下游靶基因LIF 的表达，促进 STAT3（tyr705）的磷酸化而激活 JAK_STAT3 信号通路。过表达 miR-637 可以削弱 hsa_circ_0010467 对卵巢癌铂耐药细胞的增殖、DNA 复制、肿瘤干性维持的促进作用，促进高表达 hsa_circ_0010467 的卵巢癌铂耐药细胞顺铂增敏；相反，敲降 miR-637 可以减弱敲降hsa_circ_0010467 对卵巢癌铂耐药细胞的增殖、DNA 复制、肿瘤干性维持的抑制作用，并使得低表达 hsa_circ_0010467 的卵巢癌铂耐药细胞顺铂耐受。hsa_circ_0010467 为何在卵巢癌铂耐药组织中高表达？结合生物信息学分析和实验验证发现AUF1可以结合在hsa_circ_0010467 的前体pre-mRNA EIF4G3 的第 9 号外显子的上游 -207~-230 区域。敲降AUF1 可以抑制 circEIF4G3 的成环，和下调 circEIF4G3 的表达。

图1 环状RNA hsa_circ_0010467通过miR‑637/LIF/STAT3 信号轴介导卵巢癌铂耐药的分子机制示意图。

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，本研究揭示了hsa_circ_0010467在卵巢癌铂耐药组织和细胞中高表达，可以通过miR‑637/LIF/STAT3 信号轴介导卵巢癌铂耐药，并且提示hsa_circ_0010467可以作为潜在的临床治疗靶点。