合作取得新进展 - 北京螽斯羽

阿尔茨海默病(AD)的一个标志是老年斑（senile plaque），它含有β-amyloid肽(Aβ)。神经节苷脂GM1是最常见的脑神经节苷脂。然而，GM1调控Aβ加工的机制尚不清楚。

通过免疫组织化学(IHC)和酶联免疫吸附试验(ELISA)检测Aβ水平。低温电子显微镜(Cryo-EM)测定了添加GM1的β分泌酶的结构。Western blot检测淀粉样蛋白前体蛋白(APP)/Cadherin/Notch1的裂解水平。通过Y迷宫、物体易位和巴恩斯迷宫来评估认知功能。GM1可能通过与早老素1 (PS1)的N端片段相互作用，导致β分泌酶结构的构像改变，并在不影响包括Notch1在内的其他底物的情况下特异性地加速β分泌酶对APP的裂解。降低GM1水平可减少淀粉样斑块沉积，改善认知功能障碍。这些结果提供了GM1对PS1影响的详细机制的见解，代表了表征其在调节β-secretase活性和AD发病机制中的新作用的一步。

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退行性疾病，以细胞外老年斑和与年龄相关的认知功能障碍为特征。目前还没有有效的临床治疗方法可以治愈AD或减缓其进展。老年斑主要由β-amyloid (Aβ)多肽组成，这些多肽是由淀粉样蛋白前体蛋白(APP)被β-和γ-secretases连续切割而产生的。因此，减少Aβ产生是AD治疗的潜在策略。然而，这种治疗方法的有效性和安全性以及潜在的机制几乎不为人所知。

γ-分泌酶切割是Aβ产生的最后一步，在AD研究中备受关注。γ-分泌酶是一种天冬氨酸蛋白酶，由四种不同的成员组成，包括早老素1（PS1）、Aph-1，早老素增强子2（PEN-2）和nicastrin。其中，PS1是γ分泌酶的催化亚基。通过γ分泌酶切割蛋白质，包括APP、Notch和N-钙粘蛋白，对其生理功能至关重要。用于抑制γ分泌酶活性的药物也可能同时抑制广泛底物的切割，导致多种副作用。因此，在不影响其他底物的情况下降低Aβ水平是一种有吸引力的治疗策略，而不是完全抑制γ分泌酶切割。

在这些脂质中，神经节苷脂GM1是神经元细胞表面富集的最常见的脑神经节苷脂。据报道，GM1 参与许多与抗神经毒性、神经营养和神经保护作用相关的功能。重要的是，GM1似乎有助于AD的病理生理学。之前的研究发现，外源性GM1显著促进培养细胞中Aβ的产生，表明GM1在APP蛋白水解加工中的调节作用。此外，在AD个体的额叶和颞叶大脑皮层中检测到的GM1浓度高于对照组。随着年龄的增长，在AD皮层和apoE1敲入小鼠大脑的Aβ阳性神经末梢中也观察到GM4增加。这些数据表明GM1在早期阶段参与AD的病理生理学，可能是通过促进淀粉样斑块的形成。然而，潜在的分子机制尚不清楚。

神经节苷脂GM1的下调降低β-淀粉样蛋白水平，并通过降低γ分泌酶活动改善认知功能（图源自Advanced Science ）

此外，GM1是脂筏的分子标志物，表明其在膜上的特异性分布。GM1的特异性定位可能与γ分泌酶底物的空间分离密切相关。已经发现APP的裂解发生在富含GM1的脂筏内，而Notch和N-钙粘蛋白则位于缺乏GM1的脂筏中。因此，影响GM1水平可能是特异性抑制APP γ分泌酶切割的新策略。

该研究报道GM1促进小鼠Aβ的产生。这种效应可能与GM1与PS1-N末端片段（PS1-NTF）的相互作用有关，这似乎诱导γ分泌酶的构象变化。此外，作者证明，D-PDMP（D-threo-1-phenyl-2-de-canoylamino-3-morpholino-1-propanol）减少GM1的生成或霍乱毒素亚基B（CTB）抑制GM1的生物学功能显著降低了Aβ水平，而不影响γ分泌酶切割其他底物。该研究将GM1确定为特异性调节不同底物γ分泌酶活性的潜在靶标，并为开发AD医疗保健的新策略铺平了道路。