人生在世，难免会有各种压力，而有压力就有应激，人体内也有相应的调控机制。但奇点糕还真没想到，主管应激反应的交感神经通路，竟然还会用同一条路径，给努力抗癌的CD8+T细胞们“上压力”啊。
今天登上《自然》的一项最新研究就显示：交感神经可通过分泌去甲肾上腺素，作用于CD8+T细胞表面的肾上腺素能受体β1（ADRB1），加速T细胞在慢性感染和癌症中的耗竭，因此ADRB1也是免疫检查点，而未来将β受体阻滞剂与现有免疫检查点抑制剂联合使用，有望实现协同增效、破解治疗耐药[1]。
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CD8+T细胞表面的肾上腺素能受体，很早就引起了学界的注意，不过既往研究大多认为，交感神经只能通过肾上腺素能受体，对CD8+T细胞间接施加影响[2]，但开展本次研究的Salk研究所团队并不这么想。
研究团队专门分析了脑膜炎病毒模型小鼠（LCMV病毒）体内，因长期慢性感染而处于终末耗竭状态的CD8+T细胞，ADRB1就是这部分细胞内表达显著上调的基因，且表达水平比病毒急性感染期还高。
其它肾上腺素能受体的表达，则都不存在与ADRB1相似的模式，说明ADRB1显然与CD8+T细胞的耗竭关系匪浅。来自HIV感染者的数据也显示，CD8+T细胞的ADRB1表达水平，往往与耗竭标志物（如PDCD1）成正比。
而在分析耗竭CD8+T细胞的空间分布时，研究团队看到在慢性感染小鼠的脾脏，以及胰腺癌和非小细胞肺癌模型小鼠中，耗竭CD8+T细胞的分布都更接近交感神经。那么交感神经的调节，是不是压垮CD8+T细胞的那根稻草呢？
耗竭CD8+T细胞的ADRB1表达显著上调，且空间分布更接近交感神经
为了分析交感神经和ADRB1的作用，研究团队使用逆转录病毒使CD8+T细胞过表达ADRB1，CD8+T细胞增殖和释放细胞因子的能力随即下降，这两条特征也正是T细胞耗竭的典型表现，而调控这一进程的是cAMP-cREM信号轴，它们会在去甲肾上腺素与ADRB1结合后，加速CD8+T细胞向终末耗竭状态的分化。
过表达ADRB1会加速耗竭，敲除ADRB1起到的作用则恰好相反：敲除掉小鼠的ADRB1基因，就使病毒感染7天后终末耗竭T细胞的占比显著减少，小鼠免疫系统控制感染的能力也更好，起到“预防”耗竭的作用；而且，CD8+T细胞还会“自觉”地远离交感神经，不再被交感神经信号摆布而进入耗竭状态。
在敲除ADRB1表达的基础上，再使用PD-1抑制剂还能“锦上添花”，进一步增强免疫细胞的战斗力；换成癌症模型小鼠，被敲除ADRB1+PD-1抑制剂处理所强化的，就是以CD8+T细胞为代表的肿瘤浸润淋巴细胞们了。而用β肾上腺素能受体阻滞剂阿替洛尔处理，也能起到与敲除ADRB1表达相似的作用。
敲除ADRB1可与PD-1抑制剂处理协同增效，增强免疫应答
最后，研究团队还专门评估了敲除ADRB1或阿替洛尔处理，能否改善“癌中之王”——胰腺癌抑制性极强的免疫微环境，这是因为胰腺受到交感神经的高度支配。果不其然，胰腺癌微环境里的耗竭CD8+T细胞也存在ADRB1高表达，且单独敲除ADRB1、阿替洛尔处理或PD-1抑制剂都不够，必须得靠联合治疗。
阻断交感神经信号+PD-1抑制剂治疗，才能逆转胰腺癌免疫抑制
参考文献：
[1]Globig A-M, Zhao S, Roginsky J, et al. The β1-adrenergic receptor links sympathetic nerves to T cell exhaustion[J]. Nature, 2023.
[2]Devi S, Alexandre Y O, Loi J K, et al. Adrenergic regulation of the vasculature impairs leukocyte interstitial migration and suppresses immune responses[J]. Immunity, 2021, 54(6): 1219-1230. e7.
