T淋巴细胞根据其表面T细胞抗原受体（TCR）主要分为两类：T细胞和T细胞。 T细胞识别MHC分子呈递的抗原肽，是MHC结合或限制性T细胞，而 T细胞识别抗原独立于MHC，可以直接识别并结合抗原。它们在免疫监测、组织稳态、感染免疫等方面发挥着非常重要的作用[1, 2]。研究报道，小鼠肠上皮中T细胞的TCR通过与上皮细胞表达的组织特异性跨膜乳糜样蛋白（butyrophilin-like，BTNL）相互作用来完成选择过程[3]，并在维持组织稳态和损伤修复。人类肠道中是否存在类似功能保守的T细胞尚未见报道。研究表明，人类V4+ TCR可以对BTNL3+BTNL8产生反应[3]。上皮细胞表达的BTNL3和BTNL8是否参与人肠道T细胞的选择及其在炎症性肠病（IBD）中的作用。功能尚未见报道。因此，分析人肠道中具有损伤修复功能的 T细胞将为IBD等屏障损伤相关疾病的进展提供理论依据。
首先，研究人员对健康对照和IBD患者的结肠内镜活检组织中的T细胞进行TCR测序，结果发现人类结肠中存在多种T细胞，其中V2/3/4+V1+ T细胞占主导地位。研究人员发现，一种特殊类型的V4+细胞也表达整合素CD103，它可以与上皮细胞E-钙粘蛋白结合。 CD103+V4+细胞具有独特的表型，结合了T细胞和自然杀伤细胞配体识别系统，但对传统细胞因子刺激不敏感。功能上与小鼠V7+ IEL 相似，它对BTNL3+BTNL8-TCR 介导的选择信号有强烈反应。
研究团队随后探讨了CD103+V4+细胞在IBD疾病过程中的功能。对健康对照和IBD患者炎症和非炎症部位活检组织的流式细胞术分析显示，与健康对照相比，IBD患者的 T细胞比例降低，V4+细胞/V2neg细胞比例降低。进一步分析V2/3/4+细胞显示，表达CD103的细胞比例减少，而表达促炎细胞因子TNF和IFN的细胞比例增加。这些结果表明IBD病理下肠道CD103+V4+细胞的比例不平衡。
研究小组进一步探讨了哪些因素诱导了IBD炎症部位的CD103+V4+细胞耗竭或表型变化。 V4+细胞表达编码IL12、TNF、IL18、IL23受体的基因，相应的细胞因子中和抗体对IBD的治疗也有一定疗效。于是作者将V4+ T细胞与多种细胞因子共培养，发现IL12+IL18的联合刺激导致V4+细胞偏离健康状态，表现为CD103、TIGHT、NKp46表达下调。同时，V2/3/4+ 细胞响应BTNL3+BTNL8 显示出较少的TCR 下调。这些结果表明IBD炎症部位的CD103+V4+细胞不仅可以被其他浸润细胞取代，而且还容易受到IBD病理状况特征性细胞因子的选择。研究人员进一步利用BTNL3和BTNL8拷贝数变异（CNV）进行病理对照基因筛查，发现在BTNL3：BTNL8融合蛋白缺陷的病例中CD103+V4+T细胞的比例减少，而V4+细胞更容易发生突变。向低CD103 表达方向发展。差异化。在溃疡性结肠炎活动期和愈合期样本中，发现愈合期组织样本中V2/3/4+/T V2neg细胞比例增加，且V2/3/4+细胞中CD103表达增加。研究人员随后根据V2/3/4+细胞中CD103的表达水平，将19名IBD患者分为高表达组（V2/3/4+CD103hifreq）和低表达组（V2/3/4+CD103lofreq） 。调查5年底发现，7例V2/3/4+CD103hifreq组中仅有1例复发，而V2/3/4+CD103lofreq组12例中有8例复发，可见监测比例和CD103+V4+ T 细胞的数量与IBD 预后标志物的潜力同样重要。
模型图：基因型A的人V4+T可以与肠上皮细胞中的BTNL3+BTNL8异源物结合，并共表达CD103、NKp46和FceRI，有助于缓解炎症性肠病。基因型B 的人的V4+ T 比例降低，如果患有克罗恩病，则更有可能出现严重的疾病表型。
文章结论与讨论、启发与展望
综上所述，本研究结合组织免疫学和遗传学研究，利用人结肠活检组织样本，证实人肠道中存在保守的BTNL蛋白依赖性选择CD103+V4+T细胞，具有发挥作用的潜力。在炎症性肠病中的作用。预后标志物的潜力。全球炎症性肠病发病率急剧上升，治疗多依靠抗炎因子，但疗效往往不佳。关注组织稳态和屏障修复，监测组织中局部 T 细胞的状态和功能将为IBD 患者的疾病缓解和复发提供急需的预后生物标志物。本研究中观察到的病例基数很少。未来有必要扩大病例数进一步验证CD103+V4+T细胞作为IBD预后标志物的可靠性。同时，CD103+V4+T细胞通过哪些途径发挥组织稳态和屏障功能修复的功能尚待阐明。研究表明BTNL3/8的功能失活影响IBD的发病机制。除了参与CD103+V4+细胞选择外，可能还有其他生物学途径需要阐明。最后，全基因组关联分析报告了许多IBD易感基因，但BTNL并不在其中，因此关注易感基因之外的其他基因和通路将为分析和追踪IBD疾病过程提供令人耳目一新的见解。
