S. aureus是一种常见的细菌，可以引起多种疾病，包括皮肤感染、心脏瓣膜炎、肺炎等。目前，针对S. aureus感染的治疗主要是使用抗生素，但是由于细菌的抗药性不断增强，抗生素治疗的效果逐渐减弱。因此，寻找新的治疗方法变得尤为重要。

香港大学李嘉诚医学院微生物高一村副教授和高鹏助理教授（研究）为本文章共同通讯作者，高鹏助理教授（研究）为文章第一作者。

这项研究探讨了Staphylococcus aureus（金黄色葡萄球菌）的一种新的降低致病性的治疗方法。研究人员发现SaeR是S. aureus中的一个关键蛋白，调控多种毒力因子的表达。通过实验证明，降低SaeR的表达可以有效抑制金黄色葡萄球菌的感染能力。然而，针对SaeR的抑制剂尚未发现。研究团队使用高通量筛选方法发现了一种名为HR3744的化合物，它能够抑制SaeR的活性，体内和体外实验证明其具有显著的降低致病性的作用。这项研究成果为治疗S. aureus感染提供了新的思路。

金黄色葡萄球菌中的SaeRS双组分系统，调控着金黄色葡萄球菌多个毒力因子的表达。研究人员通过CRISPRi的方法证明了SaeR是金黄色葡萄球菌引发感染所必需的关键因子之一，是一个潜在的治疗靶点。接下来，研究团队通过高通量筛选发现了一种化合物，命名为HR3744，它显示出降低致病性的活性。研究通过Western blot、定量聚合酶链反应和电泳迁移实验等多种方法验证了HR3744的抗致病性效果。实验结果显示，HR3744能够阻止SaeR与启动子结合，进而影响了金黄色葡萄球菌的致病性。

为了验证HR3744的目标特异性，研究人员通过敲除SaeR基因进行实验。结果表明，在SaeR基因被删除的情况下，HR3744失去了其降低致病性的特性。这进一步证实了HR3744与SaeR之间的特异性相互作用。通过虚拟对接和突变实验，研究人员进一步确认了HR3744对SaeR的特异性。当将SaeR基因中的Glu159突变为Asn时，金黄色葡萄球菌对HR3744产生了抗药性。此外，通过结构活性关系研究，发现稍微改变结构的化合物无法抑制SaeR，进一步证明了HR3744的选择性作用。

有趣的是，研究人员发现一种名为SAV13的HR3744类似物，其活性比HR3744高四倍，并且具有相同的目标特异性。这表明SAV13可以作为潜在的更有效的抗致病性药物候选物。在小鼠败血症模型中进行的实验结果显示，无论是HR3744还是SAV13都显示出体内活性，具有抗致病性治疗的潜力。

 该研究的结果表明，SaeR是金黄色葡萄球菌感染的重要靶点，HR3744和SAV13作为SaeR抑制剂具有明显的抗致病性活性，并且在体内和体外的实验中表现出良好的疗效。这为开发新型抗致病性药物以应对金黄色葡萄球菌感染提供了新的思路和策略。