评述酸中毒相关疾病中ASIC1a对细胞凋亡的调节及治疗干预的意义

酸中毒是一种pH值随着血液和其他身体组织酸度的升高而显著下降的病理状态，可由组织炎症、缺血性中风、外伤性脑损伤和癫痫发作等病理状态引起。细胞外酸的存在导致质子敏感的嗜离子受体的快速激活。这些通道主要促进酸转导，使阳离子进入细胞，将酸性细胞外环境转化为生物信号事件。酸感应离子通道(asic)、transient receptor potential vanilloid 1和 a group of proton-sensing G-protein receptors都是质子感应离子受体的例子。ASICs作为一类参与酸敏感的受体，相关的研究已经引起了人们的极大兴趣，特别是其中的ASIC1a亚型。

ASIC1a作为在所有ASIC亚型中对Ca2+有独特通透性及其在酸中毒中的作用已被广泛研究。既往研究已经确定ASIC1a在多种致病过程中异常表达，并通过调节细胞凋亡促进疾病进展。细胞凋亡是一种基本的细胞过程，既可以是正常的生理活动，也可以是异常的致病行为。一些疾病的特征是细胞凋亡途径的失调，这强调了研究细胞凋亡的复杂调控至关重要。然而，目前尚缺乏对ASIC1a在神经系统疾病、癌症和类风湿关节炎(RA)中调节细胞凋亡的不同机制的全面总结和分类。

作者基于酸中毒相关疾病的发病特征，系统地评价了ASIC1a在不同疾病状态下通过不同信号通路对细胞凋亡的不同调控作用及治疗干预的意义，为进一步研究其潜在机制和治疗策略提供了更详细的参考。

一、ASIC1a概述

每个ASIC1亚单位的结构特征是结构域排列类似于直立的前臂和紧握的手。值得注意的是，手掌、球、手指和拇指区域的残基结合在一起，在细胞外区域产生一个酸性口袋，带极大的负电荷。至关重要的是，在天冬氨酸或谷氨酸残基的侧链之间发生的两对羧基-羧酸相互作用异常紧密，使分子能够感知pH[1]。

ASICs表现出三种不同的构象状态，即闭合(静息)、开放(导电)和脱敏(质子束缚)。在正常生理条件下，这些通道主要处于封闭和静息状态。根据其亚单位的组成，不同的ASICs可能受到细胞外pH变化的不同影响。ASIC1a的激活阈值接近pH 7.0, pH50(半数最大激活)约为6.2，因此ASIC1a对质子特别敏感。ASIC3显示pH50为~6.2的瞬时组分和pH50为~4.3的持续组分。与ASIC1a相似，ASIC1b的pH50为~6.0。相反，对酸性pH最不敏感的是ASIC2a, pH50约为4.4。同源ASIC2b和ASIC4通道对质子刺激没有反应，这些受体的内源性配体尚未确定[2,3]。（图1）

图1 ASIC1a结构图、横断面图和ASICs的活化pH

二、ASIC1a电生理

ASIC可以在不经历激活过程的情况下实现稳态脱敏和从闭合状态到脱敏状态的转变(图1B和图2)。在环境中质子浓度略有增加的情况下，通道不会被激活，但会对随后的强酸刺激做出反应，这种刺激可能较弱或根本不存在。ASIC1a脱敏开始于pH值略低于7.4的水平，持续的酸化导致所有通道在pH值低于7.1时完全脱敏。因此，ASIC1a由于完全脱敏而无法编码连续的酸性，尽管它可以在几秒钟内从脱敏中恢复。值得注意的是，ASIC1a可以在没有明显激活的情况下进行脱敏；其半脱敏的pH最大值为7.15[4](图2)。

图2：使用不同pH值的测试溶液，在Na-Ringer中由细胞感应的ASIC电流示意图。

三、ASIC1a的分布

ASIC1a在体内不同组织中的分布和表达范围决定了该离子通道家族的意义。ASIC1a存在于不同的哺乳动物组织中，包括神经系统、骨骼、滑膜组织、椎间盘(IVD)、肠和膀胱上皮细胞以及平滑肌肉。通过将细胞外pH维持在7.4，ASIC1a具有多种生理功能。它参与感觉知觉、伤害性感受、机械感觉、味觉传导、突触可塑性、学习和记忆、恐惧条件作用、视网膜生理学和心血管内稳态。此外，ASIC1a在各种脑癌中表达上调，这意味着它在肿瘤生理学中具有作用[5]。

表1 ASIC1a的表达和分布

四、ASIC1a在细胞凋亡机制调控中的作用

学习、记忆和大脑活动只是涉及ASIC离子通道家族的几个生理活动。ASIC还对几种疾病有重要影响，包括RA、胶质瘤、中风和神经细胞凋亡，是ASIC家族的重要成员，因为它们通过诱导多种细胞类型的凋亡来加速疾病的发展。例如，在缺氧或缺血条件下，ASIC1a的激活可以引起细胞外钙内流，并诱导RGCs、肾小管上皮细胞和神经元的凋亡。ASIC1a还通过同源或异源亚基调节不同癌症的抗凋亡通路，包括胶质瘤、黑色素瘤、肺癌和肝癌。使用MANBALGIN-2抑制ASIC1a可以显著促进癌细胞凋亡和减缓疾病进展。相反，ASIC1a强烈促进RA期间软骨细胞的凋亡。IL-1β、肿瘤坏死因子-α和IL-6通过多种途径激活ASIC1a，包括钙蛋白酶或ASIC2，导致钙内流和软骨细胞凋亡。此外，ASIC1a可以通过自噬调节软骨细胞的凋亡。在降解的椎间盘的酸性微环境中，由于ASIC1a激活促进了凋亡相关蛋白的水平增加，EP软骨细胞经历了凋亡。此外，ASIC1a的激活也导致BMSCs的钙依赖性凋亡[6]。

图3 ASIC1a在细胞凋亡信号通路中的作用。

五、总结与展望

细胞凋亡作为细胞的基本生物学过程之一，关系到细胞的凋亡和抗凋亡过程之间的平衡。简单地促进或抑制细胞凋亡一直是研究的焦点，它将在生物体内导致各种毒副作用。很少有研究考虑调节细胞凋亡和抗细胞凋亡过程之间的平衡。离子通道是细胞和外部环境之间沟通的非常重要的障碍。离子通道的靶向调节或竞争性结合是调节细胞过程的重要方法。例子包括开发各种人造亚纳米孔、亚纳米通道和亚纳米狭缝，具有良好的离子选择性和渗透性，用于信号通信和生物传感。除了人工合成通道外，开发不同于PCTX-1的新型竞争性特异性通道阻滞剂是另一种调节细胞凋亡平衡的策略。这一领域的研究主要集中在寻找一种可靠、便捷的手段来研究细胞凋亡的平衡。最近关于ASIC1a的数据为其在不同细胞类型的细胞凋亡中的机制和功能提供了新的见解。这些知识可以为诊断和治疗多种疾病提供科学依据。然而，需要进一步的研究来探索ASIC1a在未被研究的组织或疾病中的表达和作用，并了解其作用因组织环境而异的原因。研究者认为，科学技术和实验技术的进步将给ASIC1a的研究带来机遇和挑战[7]。