揭示甲基转移酶SMYD2参与调控血管平滑肌细胞表型转化及血管损伤后再狭窄的作用及机制

血管再狭窄是导致外周血管重建术远期失败最主要的原因。据报道，外周血管再狭窄的发生率在高危人群中最高可达到70%。血管再狭窄是多因素共同作用所导致，其中血管平滑肌细胞（VSMC）表型转化导致的VSMC增殖和迁移在血管再狭窄的发生过程中发挥关键作用。随着临床上药物涂层支架（DES）等新技术的应用，再狭窄的发生在一定程度上得到缓解。DES 发挥效应的主要方式是通过释放细胞毒性药物，从而杀伤 VSMC，减少其增殖和迁移。但是，DES 依然有许多不足。一方面，DES会引发持续的炎症反应。另一方面，细胞毒性药物的非选择性杀伤能力会在损伤VSMC的同时损伤内皮细胞，使得晚期支架血栓形成风险增加。因此，进一步研究血管再狭窄中VSMC增殖和迁移的具体机制，找到更加精准的方法抑制VSMC的增殖和迁移将有助于为血管再狭窄的治疗策略提供理论支撑。

该研究揭示了甲基转移酶SET and MYND domain-containing protein 2 (SMYD2)调控VSMC表型转化以及血管新生内膜形成的重要作用及相关机制。

研究团队首先构建了小鼠体内颈动脉结扎损伤模型探究血管损伤后，SMYD2表达的变化情况。结果显示：SMYD2蛋白表达量在血管损伤后显著下调。为排除体内其他因素影响，作者采用体外VSMC表型转化模型，进一步确认血管损伤后，VSMC表型转化过程中SMYD2表达下调。研究人员进一步利用VSMC条件敲除鼠，在小鼠VSMC中敲除SMYD2的表达，发现敲除VSMC中SMYD2表达可显著促进血管新生内膜的形成。另一方面，作者采用慢病毒载体，在小鼠血管中过表达SMYD2，发现上调SMYD2可以显著抑制血管新生内膜的形成。

本研究接着通过功能获得和功能缺失实验，探究SMYD2在VSMC中的具体功能。结果发现敲除SMYD2的VSMC表现出分泌型VSMC的特性，比如：VSMC标志基因（SMA、SM22等）表达下降、增殖和迁移加快。而在VSMC中过表达SMYD2可以使得VSMC保持收缩型的特性。以上结果证明在血管损伤环境中，SMYD2可通过抑制VSMC表型转化，对血管新生内膜形成起到保护作用。

最后，作者探索了SMYD2调控VSMC表型转化的分子机制。他们发现SMYD2可以在VSMC标志基因启动子CArG区域富集，并对该区域的组蛋白H3的第4位赖氨酸进行单甲基化和三甲基化修饰。并且作者还发现，SMYD2可与关键共转录因子Myocardin蛋白的C端直接结合，通过这种结合作用，富集到CArG区域发挥组蛋白甲基化作用。以上结果提示：SMYD2可能通过与Myocardin的相互作用发挥调控VSMC表型转化的作用。

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，本研究发现SMYD2作为一个甲基转移酶，可响应血管损伤信号，调控血管平滑肌细胞表型转化进而参与血管再狭窄的过程。具体来说，SMYD2通过与关键共转录因子Myocardin结合从而提升VSMC标志基因启动子CArG区域的组蛋白H3第4位赖氨酸甲基化来调控VSMC标志基因的转录，进而抑制VSMC的表型转化，保证血管平滑肌细胞的正常功能。本研究的发现将为血管损伤后再狭窄的临床预防和治疗策略提供一定的理论依据。