揭示褪黑素通过调控线粒体自噬改善脓毒症急性肾损伤的新机制

脓毒症急性肾损伤（sepsis-induced acute kidney injury, SAKI）是危重症病人常见的并发症之一，病死率高，预后差。目前临床上SAKI 的治疗没有针对性治疗方法，迫切需要探索更为安全、有效的治疗策略。

该研究主要揭示了褪黑素是通过上调SIRT3 去乙酰化 TFAM 促进线粒体自噬从而改善SAKI的分子机制，为SAKI患者的治疗提供了理论依据和新的希望。

既往研究表明，肾小管上皮细胞（RTECs）的线粒体损伤在SAKI的发生发展中起着关键作用。蛋白乙酰化水平的增加可以诱导自噬抑制和线粒体损伤。而SIRT3（sirtuin 3）是一种主要的线粒体去乙酰化酶。研究表明，褪黑素是SIRT3的一种有效激动剂，能有效保护线粒体，这提示褪黑素是一种很有前途的治疗急性肾损伤（SAKI）的药物，但其中潜在的作用机制尚不清楚。

该团队首先发现脓毒症患者在SAKI后其血浆的褪黑素水平会反应性增加。但SAKI患者的血浆褪黑素水平与尿液中的RTECs线粒体损伤指标呈反相关，与患者的急性肾损伤恢复情况呈正相关。因此，该团队推测脓毒症患者在SAKI后其血浆的褪黑素水平增加是一种保护性反馈机制，或许外源性的给予褪黑素能对SAKI发挥保护作用。

图1 脓毒症患者在SAKI后其血浆的褪黑素水平会反应性增加，且与患者的急性肾损伤恢复情况呈正相关

接下来，作者团队进一步明确了褪黑素对SAKI的保护作用是依赖于SIRT3和线粒体自噬流通量。研究结果表明，褪黑素提高CLP小鼠的生存率，改善肾功能，减轻肾损伤及细胞线粒体损伤依赖于SIRT3。此外，褪黑素可以通过SIRT3增加SAKI中RTECs的线粒体自噬流通量从而改善SAKI。

图2 褪黑素通过SIRT3促进线粒体自噬。

随后，作者团队探索了褪黑素激活SIRT3改善SAKI的潜在机制。首先，考虑到线粒体损伤与线粒体蛋白的乙酰化密切相关，作者团队发现褪黑素显著降低了SAKI小鼠模型中线粒体蛋白的乙酰化水平。并且根据co-IP/MS的结果以及既往的文献筛选，结合蛋白质的线粒体定位、分子量，以及进一步的实验证实了，作者团队发现褪黑素可以诱导SIRT3与TFAM的物理相互作用从而去乙酰化TFAM-K154位点。进一步构建了TFAM-K154位点的突变，证实了在SAKI中TFAM-K154位点是褪黑素通过SIRT3去乙酰化TFAM的关键位点。最后，通过免疫印迹和mKeima分析得出，SIRT3诱导的TFAM-K154去乙酰化是褪黑素促进线粒体噬通量的必要环节。

图3 褪黑素通过SIRT3去乙酰化TFAM的K154位点。

图4 研究机制图

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，该团队的主要研究结果表明，褪黑素通过SIRT3介导的TFAM去乙酰化促进线粒体自噬，从而减轻脓毒症诱导的急性肾损伤，揭示了褪黑素以前未被重视的作为SIRT3激动剂的新的作用机制，为褪黑素在SAKI的临床治疗提供了理论依据和分子靶点。但后续关于褪黑素的治疗效果的验证，仍需要相应的RCT研究进行进一步的探讨。