代谢内分泌疾病发病率逐年上升而成为严重的全球健康挑战。糖尿病已成为全球第九大死因，据国际糖尿病联合会统计，2021年有5.37亿成年人患有糖尿病，到2045年，这一数字估计将增加到7.83亿[1]。肥胖已成为全球主要的公共卫生问题，2016年，全球分别有超过19亿成年人和超过6.5亿成年人肥胖或超重，约占全球人口的39%[2]。非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的全球患病率为 25%，已成为全球最常见的慢性肝病[3]。这些数据表明，代谢内分泌疾病由于随之而来的高发病率和死亡率而成为人类社会的严重负担；因此，揭示代谢内分泌疾病的机制和治疗方法至关重要。
表观遗传调控在多种代谢内分泌疾病的发生和发展中起着至关重要的作用[4-9]。表观遗传调控可以发生在各个层面，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码 RNA (noncoding RNA，ncRNA) [10-12]。研究表明，多种表观遗传修饰与代谢疾病相关基因功能和表达显着相关[13-15]。因此，了解代谢内分泌疾病的表观遗传调节对于理解其发生和发展至关重要，并有助于在临床中开发新的预防或治疗策略。作者首先总结了表观遗传学的发展历史和研究方法，并介绍了四种主要的表观遗传调控的一般机制，进而讨论了不同的表观遗传机制在代谢性疾病中的作用，随后介绍了表观遗传学与遗传或非遗传因素之间的相互作用以及表观遗传学在代谢性疾病方面的临床试验和应用。
表观遗传学的概念于1942年被英国的生物学家Conrad Hal Waddington首次提出[16]。随着科技的进步和人们的不断探索，在过去的八十年里，人们对表观遗传学的了解逐步深入，逐渐认识到了DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和ncRNA等表观遗传调节机制。表观遗传学的研究方法也在不断创新，目前已有多种方法用于表观遗传学的研究，包括：ChIP-seq、ISH-PLA、DNase-seq、ATAC-seq、FAIRE-Seq等等。
图1 表观遗传学发展的里程碑
（图源： Yan-Lin Wu et al., Signal Transduct Target Ther, 2023）
DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和ncRNA是表观遗传学中四种主要的调节机制。在不改变基因序列的情况下，他们可以改变基因的表达。DNA甲基化是指甲基被添加到DNA分子中，最常发生在CpG岛[17]，由DNA甲基转移酶（DNA methyltransferases，DNMT）催化完成。目前，研究已经揭示了多种形式的DNA甲基化，包括5mC，5hmC，5fC和5caC[18-20]。组蛋白修饰有多种类型，包括组蛋白乙酰化、组蛋白甲基化、组蛋白乳酰化、组蛋白磷酸化、组蛋白多巴胺化和组蛋白泛素化等等，目前大多数关于组蛋白修饰的研究都集中在组蛋白乙酰化上。组蛋白乙酰化主要发生在赖氨酸H3和H4的N末端，是一种可逆的翻译后修饰，主要由组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferase，HAT）和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）进行调控[21]。染色质重塑复合物可以通过利用三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）水解的能量来调节基因表达，通过移动、滑动、破坏或重组核小体来改变染色质的包装状态，进而调节基因的表达。染色质重塑复合物有四个家族，包括SWI/SNF家族、ISWI家族、CHD家族和INO80家族[22-25]。ncRNA是指不编码蛋白质的RNA，根据不同的长度可分为miRNA[26]、lncRNA[27]和circRNA [28]等。这四种主要的表观遗传学机制在多种代谢性疾病中（糖尿病、肥胖、非酒精性肝病、骨质疏松等）扮演不同的角色。
图2 表观遗传学的作用机制
（图源： Yan-Lin Wu et al., Signal Transduct Target Ther, 2023）
表型受非遗传因素、遗传因素和表观遗传学的共同影响。非遗传因素和遗传因素都可能影响表观遗传学，导致代谢性疾病的发展。“表观遗传时钟”的概念于2013年首次提出，自那时以来，衰老的表观遗传学引起了越来越多的关注[29]。作为一个复杂的过程，衰老与生理功能的下降有关，会导致骨质疏松症和T2D等慢性代谢性疾病的患病率升高[30,31]。饮食调节表观遗传改变，也是参与代谢性疾病（如T2D，NAFLD和痛风）发病机制的关键因素[32-34]。除此之外，运动和环境污染也可能导致表观遗传改变[35,36] 。
图3 遗传因素和非遗传因素与表观遗传学相互作用
（图源： Yan-Lin Wu et al., Signal Transduct Target Ther, 2023）
与DNA甲基化、ncRNA相关的表观遗传生物标志物可用于早期诊断代谢性疾病。目前已有多个临床试验和基础实验研究表观遗传药物在代谢性疾病中的作用，包括：DNA甲基转移酶抑制剂（DNA methyltransferase inhibitors，DNMTi）、HDAC抑制剂（HDAC inhibitors，HDACi），HAT抑制剂（HAT inhibitors，HATi）和sirtuin激活化合物（sirtuin-activating compounds，STAC），但尚未有表观遗传药物被FDA批准使用于代谢性疾病中。表观遗传编辑通过重写内源性基因组位点的局部表观遗传景观来重新编程转录。随着CRISPR/Cas9等表观遗传编辑工具的进展，表观遗传编辑取得了显著进展，是极具有潜力的治疗代谢性疾病的手段。
图4 表观遗传药物在代谢性疾病中的作用
（图源： Yan-Lin Wu et al., Signal Transduct Target Ther, 2023）
在本文中，作者首先回顾了表观遗传学的历史，并简要介绍了表观遗传学研究的一些方法。然后介绍了DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和ncRNA的机制及其在代谢性疾病中的作用。并且还讨论了代谢性疾病中表观遗传学与遗传学或非遗传因素之间的相互作用。最后总结了表观遗传学在代谢性疾病中的临床应用。尽管近年来对代谢性疾病中的表观遗传学进行了许多研究，但仍有许多挑战：（1）染色质重塑是表观遗传调控的主要形式之一，但很少有研究关注其在代谢疾病中的作用；（2）尽管有许多关于ncRNA和其他组蛋白修饰的研究，但其很少应用于临床；（3）还没有表观遗传药物被批准用于代谢疾病；（4）表观遗传学与其他非遗传风险因素或遗传学之间的相互作用值得研究。
