发现调控海马脑区AGMAT基因表达能够促进兴奋性突触传递，有效缓解因不良应激引起的抑郁症状

抑郁症严重威胁着人类的健康, 并给患者的家庭和社会带来沉重的精神和经济负担。临床治疗抑郁症面临病因不明确，治疗现状不理想的困境。目前抑郁症的治疗方法（包括药物治疗）只在大约50%的患者中取得了较为满意的疗效。近年来，抑郁症研究领域的一个重要发现是亚麻醉剂量（<0.5 mg /kg）的氯胺酮（Ketamine）能迅速且持久的缓解重度抑郁障碍（Smith-Apeldoorn et al., 2022）。但目前由强生公司基于氯胺酮开发的抗抑郁药物SPRAVATO在使用过程中大约有一半的患者出现中枢麻痹，精神分离的症状（Marwaha et al., 2023）。此外，血压升高，成瘾，药物滥用等潜在风险也很大程度限制了SPRAVATO在临床针对抑郁症的应用，目前只用于成年患者并且需要在指定医疗机构由专业医护人员给药，给患者带来诸多不便。因此，研究抑郁症的病理机制以及开发快速、安全、高效且副作用小的新一代抗抑郁药物有着十分重要的意义。探究了调控机体内源性的神经调质胍基丁胺的水解酶（AGMAT）在海马脑区的表达能有效诱发和改善抑郁症状，并且证明这一过程需要海马区抑制性的中间神经元的参与，其具体机制可能是通过抑制中间神经元γ-氨基丁酸（GABA）的释放，从而去抑制突触前兴奋性的谷氨酸能神经元而发挥抗抑郁作用。该研究为开发安全有效的抗抑郁药物提供了新的研究方向。

L-形精氨酸的代谢产物-胍基丁胺具有很好的快速抗抑郁的作用（Freitas et al., 2016; Watts et al., 2019），因其是机体内源性的代谢产物，具有低副作用和无成瘾性等优势引起关注。该团队首先利用大鼠慢性束缚应激（chronic restraint stress，CRS）模型，结合抑郁相关的行为学实验证实了外源性给予胍基丁胺能有效改善经CRS产生的大鼠抑郁样行为表现。

相关实验结果表明，经历CRS的大鼠，在接受腹腔注射胍基丁胺后能有效增加其在旷场实验中在中央区的停留时间和进入高架十字迷宫开放臂的次数，并且在强迫游泳实验中具有更少的不动时间和在糖水偏爱实验中具有跟高的糖水偏好，分别表明经过外源性给予胍基丁胺能有效减少实验大鼠焦虑的症状以及行为绝望和快感缺失的抑郁症状。

图1：胍基丁胺对慢性约束应激大鼠抑郁样行为的改善

考虑到胍基丁胺为机体内源性的代谢产物，其异常的代谢水平可能是外源性给予胍基丁胺能够发挥抗抑郁作用的重要原因。该团队探究了抑郁病理状态下脑内胍基丁胺的主要代谢水解酶（AGMAT）的表达水平，发现在与抑郁症高度相关的海马脑区胍基丁胺水解酶（AGMAT）表达明显升高。

图2：在慢性束缚应激下，Agmatinase的表达呈区域特异性上调

为了进一步明确AGMAT异常升高在抑郁症病程中的病理生理学意义，该团队设计实验在正常大鼠海马区过表达AGMAT基因，发现能引发抑郁样行为改变，并且对经慢性束缚应激产生抑郁症状的小鼠利用shRNA降低该基因在海马脑区的表达，能有效恢复因不良应激引起的抑郁症状。

图3：Agmatinase过表达诱导焦虑和抑郁样行为

此外，通过对大鼠急性分离的海马脑片进行电生理记录，发现抗抑郁剂量的胍基丁胺以及AGMAT抑制剂PZC均具有增强海马SC-CA1突触的兴奋性突触后场电位的能力，即具有增强兴奋性突触传递的作用，而预先拮抗脑内重要的抑制性神经递质γ-氨基丁酸的受体能去除PZC的这一效果。此外，该团队还观察到PZC能提高谷氨酸AMPA受体和NMDA受体所介导的电流的比率，降低成对脉冲比（paired pulse ratio，PPR）。这些结果均表明，抑制在抑郁病理状态下高表达的AGMAT可通过影响海马脑区中间神经元GABA神经递质的释放，促进突触前神经元去抑制，释放更多的兴奋性的谷氨酸，增强兴奋性突触传递，从而发挥抗抑郁作用。

图4：Agmatinase阻断能增强海马CA1区的兴奋性突触传递

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，本研究证实外源性给予胍基丁胺能发挥抗抑郁作用，并且在海马脑区其在体内主要的代谢水解酶AGMAT在抑郁症的病理状态下表达明显升高。而通过在海马区干扰或过表达AGMAT基因分别能起到减少因不良应激引起的抑郁症状或促进抑郁发生的作用。提示AGMAT的异常表达可能是抑郁症重要的病理机制，而通过干预这一过程可以起到治疗抑郁症的作用。考虑到胍基丁胺作为内源性的神经调制，具有低副作用以及无成瘾性的优点，针对其代谢酶的调控为开发安全有效的抗抑郁药物提供新的思路。本研究发现AGMAT抑制剂能够增强兴奋性突触传递，并且这一过程需要GABA受体的参与，表现为去抑制突触前兴奋性的神经元从而促进谷氨酸递质释放，提高突触传递效能，这可能是胍基丁胺发挥抗抑郁作用的具体机理。本研究证明调控胍基丁胺的代谢可作为开发抗抑郁药物的具体作用靶点，并探究了其具体的作用机制，未来针对抑郁症病理状态下异常的胍基丁胺代谢过程而进行的具体的药物设计，以及更详细全面的药物作用机理值得更多和更深入的研究。