随着社会经济的发展，人口老龄化的现象越来越严重，引发的社会问题也来越来越多。衰老是大多数人类疾病的主要风险因素，包括癌症、心脏病和糖尿病[1]。机体衰老的一个重要标志是细胞衰老[2]，这是由细胞累积的随机损伤引发的细胞周期的永久停滞。清除自然产生的衰老细胞可以改善小鼠模型中与年龄相关的病理，延长健康寿命[3]。衰老的内皮细胞被认为是导致血管老化和与年龄相关的血管疾病（特别是动脉粥样硬化和高血压）的重要因素[4-5]。阐明细胞衰老调节机制可以提供潜在的干预手段，以缓解衰老进程，提高老龄人口的生活质量。前期研究表明，细胞代谢的改变是细胞衰老的一大标志。与其它细胞不同，内皮细胞更依赖于糖酵解产生能量，然而糖酵解在内皮细胞衰老过程中的作用却并不清楚。该研究表明丝氨酸合成通路通过激活丙酮酸激酶PKM2延缓血管内皮细胞衰老，揭示了丝氨酸代谢调控衰老的表观遗传机制，为抗衰老药物开发提供了重要的理论依据。
在这项研究中，研究人员通过高通量测序发现在衰老过程中，糖酵解衍生的丝氨酸代谢酶在血管内皮细胞的衰老过程中显著下调，特别是丝氨酸合成通路的关键限速酶磷酸甘油酸脱氢酶PHGDH。衰老过程中丝氨酸的含量也显著下降。敲低PHGDH的表达加速细胞的衰老，而过表达PHGDH或者添加丝氨酸则会延缓细胞衰老（图1）。这些结果说明丝氨酸代谢对于延缓细胞衰老很重要。
图1 丝氨酸代谢延缓细胞衰老
（图源：Yinsheng Wu et al., Nature Communications, 2023)
为探究PHGDH介导的丝氨酸代谢延缓衰老的分子机制，研究人员通过蛋白质纯化与质谱技术发现，PHGDH可与丙酮酸激酶PKM2相互作用。PHGDH与PKM2互作，一方面，增强PKM2的稳定性；另一方面，促进PKM2转运进细胞核催化组蛋白H3T11磷酸化。有意思的是，PHGDH通过与PKM2互作，生成局部浓度的丝氨酸可进一步激活PKM2催化H3T11磷酸化，调控衰老相关基因表达，再次证明了研究人员先前提出的“局部产生与局部作用”分子模型。在衰老过程中，随着丝氨酸代谢酶表达水平下降，PKM2被自噬降解，导致H3pT11减少，从而加速血管衰老（图2）。
图2 文章模型图
（图源：Yinsheng Wu et al., Nature Communications, 2023)
最后，研究人员在动物水平研究了PHGDH-PKM2-H3pT11-SIRT1信号通路与衰老之间的联系。在衰老小鼠里PHGDH的转录水平下降，PKM2被降解，导致H3pT11整体水平下降，SIRT1的转录水平下降。在衰老小鼠里靶向血管内皮过表达PHGDH和PKM2可显著改善小鼠衰老表型，包括增强衰老小鼠心脏的射血功能，改善血管的收缩能力，提升肌肉的运动能力（图3）。
图3 PHGDH-PKM2-H3pT11-SIRT1改善小鼠衰老表型
（图源：Yinsheng Wu et al., Nature Communications, 2023)
该研究证明了PHGDH-PKM2-H3pT11-SIRT1信号通路在调控血管内皮细胞衰老中的重要作用，将丝氨酸合成代谢、糖酵解、组蛋白修饰和细胞衰老联系在一起，揭示了代谢调控血管内皮细胞衰老的表观遗传机制。该研究还发现了增强丝氨酸生物合成可能成为促进健康衰老的新疗法，从代谢的角度为促进健康衰老疗法提供潜在靶点。
