免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）的出现，为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）患者带来了新的治疗模式。程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1, PD-1）靶向免疫治疗在进展期HCC的II/III期研究中显示出良好的效果和较好的安全性[1-5]。然而，肝功能Child-Pugh B进展期HCC患者往往被排除在临床试验之外，该人群预后差尚无有效且安全的治疗方案，亟待为该人群提供新的治疗方案。该研究旨在评估卡瑞利珠单抗联合分子靶向药物治疗肝功能Child-Pugh B级进展期HCC患者疗效和安全性。

研究纳入2019年1月至2021年3月期间西安交通大学第二附属医院、北京地坛医院、空军军医大学唐都医院、陕西省人民医院、山东省立医院和西安交通大学第一附属医院99例进展期HCC患者（58例Child-Pugh A和41例Child-Pugh B），其中84例（48例Child-Pugh A和36例Child-Pugh B）接受了卡瑞利珠单抗（200 mg静脉注射，每3周）联合分子靶向治疗，15例接受了卡瑞利珠单抗单药治疗。主要终点为安全性和12个月总体存活（overall survival, OS）率。次要终点为客观缓解率（objective response rate, ORR）、疾病控制率（disease control rate, DCR）和无进展生存期（progression-free survival, PFS）。

99例患者中，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）感染是最主要病因（80例，80%）， 43例（43.4%）AFP＞400 ng/mL，40例患者（40.4%）发生大血管浸润（macrovascular infiltration, MVI）, 40例（40.4%）合并肝外转移，包括肺转移（21例）、骨转移（11例）、淋巴转移（13例）和肾上腺转移（3例）。中位随访时间为12.1个月（95% CI: 9.9-14.0）。随访期间死亡42例（42.4%），其中Child-Pugh A组21例（36.2%），Child-Pugh B组21例（51.2%）。平均接受卡瑞利珠单抗6（95% CI: 5-7）个周期治疗。肿瘤应答情况和总体存活详见表1和图1。Child-Pugh B和Child-Pugh A两组患者在肿瘤应答，OS，PFS无明显差别，尽管Child-Pugh B患者中位OS时间较短（20.5 vs.13.4 月）。在多因素分析中，MVI与12个月OS（HR: 2.970, 95% CI: 1.276-6.917;P = 0.012）和ORR（HR: 2.906, 95% CI: 1.18-7.16;P = 0.020）相关。但12个月OS和ORR与性别、年龄、HBV病因、远处转移、Child-Pugh B和基线AFP水平没有关系（图2）。

图1. 整体队列按Child-Pugh分期亚组的OS、PFS和不良反应

（图源：Li et al., Cancer Immunol Immunother, 2023）

图2. 整体队列按大血管浸润（MVI）、AFP水平、肝外转移分组的OS和PFS

（图源：Li et al., Cancer Immunol Immunother, 2023）

52例（52.5%）患者至少出现一个免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs）。最常见irAEs是免疫血小板减少症（n = 28，28.3%），肝毒性（n = 16，16.2%），瘙痒（n = 15, 15.2%），腹泻（n = 15，15.2%），甲状腺功能减退（n = 15，15.2%），斑丘疹（n = 13，13.1%），皮肤毛细血管内皮增生（n = 11，11.1%），高血糖（n = 7，7.1%）和心脏毒性（n = 7，7.1%）。24.2%患者出现3/4级不良事件，肝毒性（n = 13，13.1%）和免疫性血小板减少（n = 9，9.1%）最常见，其次为垂体炎（n = 4，4.0%）和原发性肾上腺功能减退（n = 4，4.0%）。严重的AEs导致24例患者中断卡瑞利珠单抗治疗，其中6例患者经临床医生确定可能获益于继续治疗后重新开始治疗。在安全性方面，Child-Pugh B级患者任何AEs和3/4级AEs的发生率分别为61%和26.8%，与Child-Pugh A级患者无差异。