在许多精神和神经疾病中，大脑振荡都会发生变化[1]。 因此，迫切需要发现非侵入性方法来减弱或恢复生理网络振荡。阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是β-淀粉样蛋白（Aβ）和过度磷酸化的tau蛋白异常聚集，目前尚缺乏后效的治疗手段。最近的研究表明，40 Hz的感觉刺激，是AD的潜在疗法[2,3]。分别或同时给与光、声音刺激通过改变新皮质和海马体中小胶质细胞的形态，降低了AD小鼠模型中的Aβ亚型水平[4]。最近，有人提出将闪烁光与运动相结合也可以通过降低Aβ和tau水平来改善认知功能[5]。最近的另一项研究表明，30-50 Hz的闪烁光可以防止前脑短暂性缺血中海马锥体神经元的延迟神经变性[6]。此外，AD小鼠模型中内侧隔膜的40 Hz光遗传学刺激提高了空间记忆能力[7]。然而，之前已有研究表明，中性感觉刺激不能有效地参与高阶皮质结构，除非刺激与动物相关。因此，这些研究对于AD患者具有潜在的重要治疗意义。研究了急性和慢性40 Hz刺激在几种AD小鼠模型中的作用。他们的研究结果表明，40 Hz的闪烁光并不能减少新皮质或海马体中的Aβ水平，这可能是由于AD病理学的巨大变异性。相反，小鼠会避免40 Hz的闪烁光刺激。 只有一小部分海马和内嗅神经元对光刺激有反应，但伽马振荡并没有受影响。 因此，闪烁光引起的伽马振荡波并不是影响AD病理性的有说服力的机制。
首先，研究人员测试了单次给1h 40 Hz约480照度的光对5xFAD小鼠Aβ病理的影响（图 1a）。组化结果显示，40 Hz光照并不能减少新皮质、视皮层及海马的Aβ沉积（图1b-f），与Aβ与小胶质的共定位也没有变化（图1 g-h），只是在7个批次的一批小鼠中检测到了Aβ沉积的减少。
图 1 单次40Hz光刺激对Aβ沉积和小胶质细胞的影响
（图源：Soula M, et al., Nat Neurosci, 2023）
此外，连续7天，每天给予1h 40 Hz的慢性光刺激也没有改变新皮质、海马及视皮层的Aβ沉积、小胶质与Aβ的共定位以及Aβ蛋白的表达水平（图2），以上说明急性和慢性的40 Hz光刺激都不能改善AD小鼠的Aβ病理表现。
（图源：Soula M, et al., Nat Neurosci, 2023）
考虑到有可能是由于AD小鼠之间本身病理差异较大的原因，研究人员做了在体的Aβ沉积和小胶质细胞的双光子成像，对比同一只小鼠在普通光照和40 Hz光照前后的变化。首先通过在5只7个月大的APP/PS1小鼠和4只5xFAD小鼠腹膜内（i.p.）注射甲氧基-X04以标记Aβ沉积。9只动物中的7只暴露在连续光照下1小时（假对照），然后休息1小时。休息后，用40 Hz的闪烁光模式再次刺激它们1 h（图3a）。剩下的2只小鼠中，只应用了40 Hz的光刺激。 结果发现， 在假刺激或40 Hz刺激后Aβ沉积没有显着差异（图3b,c），单独成像的Aβ沉积也没有显着差异（图3d,e)。后续利用抗Aβ抗体D54D2进行组织学染色后，显示Aβ沉积没有显着差异（图3f），小胶质细胞的括面积、周长、密度、分支数和胞体大小，发现40 Hz刺激对这些参数均没有影响（图4i-m）。
（图源：Soula M, et al., Nat Neurosci, 2023）
（图源：Soula M, et al., Nat Neurosci, 2023）
随后，研究人员观察了40 Hz光刺激是否会引起伽马震荡。意料之中的是，40 Hz光刺激只引起了20.1% V1神经元，1.9% EC神经元和0.2% CA1马的反应，大部分神经元对40 Hz光刺激没有响应（图5）。
（图源：Soula M, et al., Nat Neurosci, 2023）
此外，研究者还发现，小鼠对40Hz光刺激产生了明显的回避和厌恶，这可能与光刺激导致的海马体中胆碱能受体活性升高有关（图6）。
（图源：Soula M, et al., Nat Neurosci, 2023）
总之，本研究未能在急性或慢性暴露后持续可靠地观察到AD病理学的变化，可能是由于个体差异性较大，也有可能是一些未知的实验细节导致未能重复之前的实验结果，对于40 Hz光刺激对神经疾病的作用需要进一步确定。
