评述ROS在卵巢疾病的作用及抗氧化策略

活性氧（reactive oxygen species, ROS）是氧气不完全还原时形成的化学物，其主要由细胞呼吸过程中的生化反应产生，并在卵巢健康扮演着双刃剑角色。生理条件下，这些ROS参与卵巢周期的调节，包括减数分裂的恢复、排卵、黄体的维持和消退等过程。然而，当ROS的生成和抗氧化防御系统之间的不平衡会导致卵巢疾病的发展。深入探究ROS参与卵巢疾病的机制，并探索潜在的抗氧化疗法以减轻其影响，这具有重要的临床意义。值得注意的是，几种具有独特ROS调节特性的策略，包括抗氧化药物、激素和间充质干细胞，已经被广泛研究并成为潜在的治疗方案。这里，对ROS影响卵巢疾病的机制及抗氧化疗法的前沿研究进行全面回顾与梳理。作者首先梳理了卵巢内ROS的产生和维持稳态的机制及其在卵巢的生理作用，并强调了ROS在卵巢疾病中的病理机制和潜在的抗氧化治疗策略，最后指明了未来研究方向。

一、卵巢ROS的生成与抗氧化防御系统

活性氧（ROS）是氧气不完全还原时形成的化学物种，主要包括超氧阴离子（O₂^•−）、过氧化氢（H₂O₂）、单态氧和羟基自由基[1]。卵巢内的ROS来源于多种途径，其中线粒体的呼吸电子转移系统是ROS的主要来源。线粒体的链复合物I和III主要产生O₂^•−，后者被线粒体中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）催化为H₂O₂。细胞质中的SOD1和细胞外的 SOD3也参与O₂^•−向H₂O₂的催化。内质网是蛋白质合成的场所，也是ROS的重要来源。蛋白质错误折叠会导致内质网应激，从而激活未折叠蛋白反应以恢复蛋白质的稳态[2]。在这过程中，多种促ROS生成酶参与了ROS的过量产生。内质网应激还会导致大量Ca²⁺释放到线粒体，破坏了线粒体的稳态，从而导致O₂^•−的增加[3]。此外，黄嘌呤氧化酶也参与ROS的产生，它将O₂还原成O₂^•−，后者可以由细胞质中的SOD1转化为H₂O₂，也可以与一氧化氮反应形成过氧化亚硝酸盐。这些过量的ROS 在酶抗氧化剂和非酶抗氧化剂的共同作用下被及时清除，从而维持了卵巢内氧化还原的稳态。

图1. ROS生成示意图

（图源：Liang, et al., Redox biology, 2023）

二、 ROS在卵巢中的生理作用

ROS能调节卵母细胞从生长到受精的多种生理功能，包括减数分裂、排卵、黄体维持和退化等过程。卵巢中氧化应激和抗氧化剂之间的相互作用非常复杂。在减数分裂过程中，ROS和抗氧化剂可以精确地调节卵母细胞减数分裂的停滞和恢复。每个月，只有一个优势卵母细胞完成减数分裂I，这过程中ROS水平增加，抗氧化酶的产生受到抑制。相反，减数分裂II需要抗氧化酶如CAT和SOD的保护。排卵是卵巢的最重要功能之一，排卵前卵巢会产生过量的ROS，促进排卵的发生[4]。排卵后形成的黄体可以产生孕酮。如果排卵后发生受精，孕酮在维持妊娠上发挥重要作用[5]。相反，排卵后未发生受精则需要黄体退化和孕酮水平的下降来为下一个生理周期的卵泡发育提供条件。ROS和抗氧化酶在调节黄体功能中起着重要作用。抗氧化酶SOD表达的增加增强了清除ROS的能力，从而延长了黄体的功能和孕酮的分泌。相反，在SOD活性降低的情况下，ROS会诱导黄体退化。通过这些步骤，ROS和抗氧化酶参与到卵巢周期的控制。

三、 ROS在卵巢疾病中的病理作用

ROS对卵巢生理功能至关重要，然而，过多的ROS可诱发卵巢疾病的发生和发展。当机体由于衰老、饮酒等因素导致ROS的产生超过抗氧化能力，可诱发氧化应激，从而导致脂质、蛋白质和DNA的氧化损伤[6]。ROS的过量产生可直接影响信号通路的靶点，也可作为第二信使与中间反应步骤相互作用，导致异常结果。这种氧化损伤和异常信号通路最终表现为与年龄相关的卵巢功能障碍、卵巢癌、多囊卵巢综合征和卵巢子宫内膜异位症。ROS在卵巢疾病中的作用是复杂的，并且可能涉及多种生物学机制。因此，了解ROS与卵巢疾病之间的关系对于预防和治疗相关疾病具有重要意义。

图2. ROS生成与抗氧化防御之间的不平衡

（图源：Liang, et al., Redox biology, 2023）

四、 卵巢疾病的抗氧化治疗策略

ROS的水平与多种疾病的发展密切相关。这从另一个角度考虑，通过调节卵巢ROS的水平能治疗卵巢疾病。与传统疗法相比，抗氧化治疗直接在信号机制上有效地干扰疾病的发展。作者介绍了代表性抗氧化策略的作用机制以及近期使用抗氧化疗法治疗卵巢疾病的研究，这些策略包括抗氧化药物、激素和间充质干细胞。抗氧化药物因其在人体中安全性高、使用门槛低而被广泛研究。这些抗氧化药物能通过包括提高机体抗氧化酶表达在内的多种途径，提高机体的抗氧化能力，从而清除过量的ROS。近年来，材料科学的发展进一步推进了抗氧化药物的使用和疗效。近年来，激素替代疗法作为一种减少氧化应激和治疗卵巢疾病的新策略得到了广泛的关注。用作抗氧化治疗的激素主要包括褪黑素和生长激素，其中褪黑素最受到研究人员的关注[7]。间充质干细胞是具有自我更新能力的多能干细胞[8]。间充质干细胞最初用于组织修复和再生，但现在对其抗氧化治疗的兴趣越来越大。这种干细胞既能够通过分泌抗氧化酶直接清除ROS，也能上调其他细胞的抗氧化防御能力间接发挥抗氧化作用。

图3. 相关抗氧化机制

（图源：Liang, et al., Redox biology, 2023）

五、总结和展望

在本文中，作者系统梳理了卵巢内ROS的产生、稳态、生理作用、病理作用及抗氧化策略的前沿研究。这些抗氧化治疗策略在动物和临床试验中展示出光明的应用前景。然而，这些新策略也意味着需要解决新问题。这些抗氧化策略转化为临床应用仍然存在巨大挑战。抗氧化治疗的效果受到ROS在卵巢疾病中发挥作用程度的限制[9]。因此，在应用抗氧化策略之前，有必要确定ROS是否在卵巢疾病的发展中起关键作用。其次，抗氧化策略也存在包括生物利用度低、氧化还原调节能力弱等问题。这些问题的实质性突破将为卵巢疾病的治疗做出重大贡献。