支气管哮喘（bronchial asthma）是一种气道慢性炎症性疾病。近年来,全球哮喘患病率以每10年20%~50%的比例增长，给个人和社会带来了沉重的经济负担[1]。哮喘的特征是慢性气道炎症和气道高反应性（AHR）。哮喘反复发作后，由于气道反复损伤修复，最终导致气道重塑和肺功能进一步下降。

 

胎盘生长因子（placental growth factor，PlGF）是一种糖基化二聚体蛋白，与血管内皮生长因子(VEGF)同源。既往研究显示，PlGF在哮喘患者中表达上调，且PlGF水平与肺功能呈负相关[2]。PlGF分别通过直接或间接结合并激活血管内皮生长因子受体-1和血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-1和VEGFR-2），影响炎症反应、血管生成、血管渗漏和其他与哮喘发病相关的病理变化。因此，深入认识阐明PlGF在哮喘发病机制中的作用具有重要的临床意义。

“The multifaceted role of placental growth factor in the pathogenesis and progression of bronchial asthma and pulmonary fibrosis: TherapeuticQ1 implications”的综述，回顾了PlGF在支气管哮喘慢性气道炎症、AHR、气道重塑和支气管上皮纤维化中的作用，提示PlGF可能是支气管哮喘的潜在治疗靶点。

 

 

一、PlGF与哮喘

 

 

过敏原暴露、吸烟、缺氧以及炎症介质如白介素（IL）-1β、肿瘤坏死因子（TNF）-α、转化生长因子（TGF）β和表皮生长因子（EGF）等可以刺激支气管上皮细胞、肺泡巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和成纤维细胞等产生和分泌PlGF[3-7]（图1）。哮喘患者的血清、诱导痰以及肺组织中的PlGF水平明显高于健康对照组[2,8]。作为PlGF受体，VEGFR-1在哮喘患者的CD34+细胞、巨噬细胞和T细胞中的表达也上调[9]。此外，Th2细胞因子/STAT6通路的激活能够诱导PlGF在气道上皮细胞、肺泡巨噬细胞和嗜酸性粒细胞中的表达[3]。提示PlGF的表达在哮喘中被激活，PlGF可能成为一种新的哮喘生物标志物。

 

作者团队先前的临床数据显示，哮喘吸烟者的PlGF水平与支气管扩张剂后1 s用力呼气量（FEV1）和FEV1/用力肺活量（FVC）呈负相关。血清和诱导痰中的PlGF水平与后基底段支气管壁厚度(指定为RB10)和严重呼气流量限制的发展呈正相关[2]。通过进一步体外研究发现，PlGF还促进成纤维细胞增殖，诱导支气管上皮-间充质转化（EMT） [10,11]；持续的EMT可导致哮喘患者气道重塑，最终导致肺功能进行性下降[12]。这些数据表明，PlGF的表达水平与肺功能呈负相关。

 

图1 上调PlGF表达或抑制PlGF作用的因素

（图源：Huang D et al., Genes & Diseases，2022）

 

二、PlGF在慢性气道炎症中的作用

 

 

慢性气道炎症是哮喘的主要病理特征之一，是T细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞等炎症细胞向肺组织募集和浸润引起的。Th2型细胞为主的免疫反应导致Th1/Th2失衡是哮喘气道炎症的致病机制之一。PlGF可募集单核细胞并促其分泌TNF-α、IL-8和IL-1β等炎症因子，还可通过肺组织中的IL-13促进Th2免疫反应[13-17]。PlGF通过结合单核细胞表达的VEGFR-1和促进单核细胞趋化因子的分泌来招募巨噬细胞，并刺激巨噬细胞的替代激活，延长巨噬细胞存活时间，从而增加巨噬细胞在炎症部位的浸润[18-19]。因此，PlGF促进Th2炎症环境中炎症因子的分泌，刺激巨噬细胞的招募和激活，从而参与哮喘的气道炎症(图2)。

 

图2 PlGF与慢性气道炎症

（图源：Huang D et al., Genes & Diseases，2022）

 

三、PlGF在AHR中的作用

 

 

支气管粘膜炎症是AHR的基础。当机体遇到过敏原，炎症细胞被招募到支气管壁并分泌炎症因子，在支气管黏膜中引起慢性炎症反应，表现为血管通透性增加和气道壁炎症性水肿，从而使气道进一步变窄并加重AHR。PlGF可以直接通过Th2通路或作为Th2和白三烯（LT）通路之间的连接来参与Th2免疫反应[3]。在鼻内灌注PlGF或Plgf^+/+的小鼠模型中，肺血管通透性增强，肺组织水肿显著[20]。相反，过敏原暴露的Plgf ^-/-小鼠中，炎症细胞募集和Th2细胞因子如IL-13的表达减少，进而抑制AHR[3]。因此，PlGF可能通过增强Th2免疫反应和加重气道水肿参与AHR（图3）。

 

图3 PlGF和AHR

（图源：Huang D et al., Genes & Diseases，2022）

 

四、PlGF在气道重塑和支气管上皮纤维化中的作用

 

 

哮喘患者的气道重塑包括上皮完整性损伤、支气管上皮纤维化、新生血管生成、气道平滑肌层增厚和粘液腺增生，进而导致气道壁的增厚和硬化。PlGF通过PKC或JNK通路诱导II型肺泡上皮细胞（AECs）凋亡，导致上皮完整性的丧失[6]，还可以诱导促纤维化因子的表达，并促进成纤维细胞增殖和支气管上皮EMT，从而参与肺上皮纤维化[21]。此外，重组人PlGF显著刺激了人肺微血管内皮细胞（HLMECs）的增殖和迁移，并显著增加应力纤维和毛细血管样网络的形成[2]。因此，PlGF可能通过促进支气管上皮细胞凋亡和上皮纤维化，以及血管生成，从而加重哮喘患者气道重塑的病理改变(图4)。

 

图4 PlGF和气道重塑

（图源：Huang D et al., Genes & Diseases，2022）

 

五、抑制PlGF作用的靶向治疗

 

 

基于PIGF在哮喘发病机制中的多方面效应，近年来，对于抑制PlGF或使用特异性抗PlGF抗体（αPlGF）对PlGF进行靶向治疗的相关研究日益增多。比如，用αPlGF阻断PlGF功能或用5-脂氧合酶（5-LO）抑制剂齐留通（zileuton）阻断LT的产生可以减少AHR发作[3]。αPlGF还可以减少血管活性巨噬细胞的浸润，抑制病理性血管生成，这可能有益于改善哮喘患者的气道重塑[22]。使用抗VEGFR1抗体来阻断PlGF/VEGFR1信号轴也可以显著抑制巨噬细胞的迁移和炎症反应[19]。此外，作者团队先前的实验表明，ROS/ERK1/2 (MAPK)/Egr-1通路在香烟提取物诱导PlGF产生的调控机制中起着重要作用，而抗氧化剂NAC可以部分抑制该通路的作用，可能对哮喘患者有益[7]。

 

六、总结与展望

 

 

 

慢性气道炎症、AHR和气道重塑是哮喘的主要病理特征。PlGF参与上述哮喘相关病理机制的方式多元而复杂，因此有必要通过进一步研究阐明PlGF作用机制的细节。抑制PlGF的靶向治疗可以减轻或减缓哮喘相关病理变化的研究报导也令我们对PlGF治疗价值信心倍增。然而，尚不清楚这些效果是否足以通过改善固定气流受限和减缓肺功能下降而对哮喘患者产生持久影响。因此，抗PlGF治疗可能是一种有效的哮喘辅助治疗，但还需要进一步的研究。