溶瘤病毒（OVs）被认为是很好的溶瘤剂，通常分为两大类，即天然存在的OVs和转基因OVs。转基因病毒利用基因工程技术改造普通病毒，使其失去感染正常细胞的能力，从而使肿瘤细胞发生特异性裂解。此外，OVs通过促进激活免疫细胞来进一步杀伤肿瘤细胞，以减少残留的肿瘤细胞。这些吸引人的特征使OVs在不同科学界流行，类似于已开发的纳米医学技术来对抗肿瘤进展[1-10]。最早的OVs可以追溯到一个世纪前，后来人们逐渐认识到虽然OVs具有杀伤癌细胞的作用，但由于OVs的生物学活性复杂，其综合作用机制尚未完全阐明。在过去的二十年中，大量的临床试验证明OVs对治疗肿瘤具有的良好效果，使癌症患者生存期大大延长。目前，研究人员提出了各种病毒作为载体，并将其改造成OVs用于免疫治疗。腺病毒、痘病毒、单纯疱疹病毒、柯萨奇病毒、麻疹病毒、新城疫病毒等已在早期临床试验中进行了评估。随着纳米材料的快速发展，纳米载体可以建立新的主动传递模式，大大提高OVs的传递效率，从而改善传统病毒的传递障碍。
理想的OVs应满足以下几个要求:(1)对肿瘤细胞的高度靶向性或亲和性，(2)具有在肿瘤细胞中快速复制和扩增的能力，(3)具有给机体带来减弱的抗病毒反应和(4)能够刺激机体激活更多免疫细胞产生免疫反应。需求1- 3在许多报告中被回顾和总结，而需求4，特别是OVs与其他治疗方法或技术结合的前沿进展很少被回顾，如纳米技术、免疫检查点阻断(ICB)免疫治疗等。溶瘤机制主要包括靶向策略，抗病毒衰减策略，OVs武装策略。提高OVs的靶向性和增殖效率是研究人员关注的首要问题，虽然一些天然病毒具有靶向肿瘤的能力，但大多数病毒需要通过基因工程使其表达某些蛋白与肿瘤细胞上过表达的特定受体结合，从而赋予OVs更高的肿瘤细胞亲和力。为确保生物安全，适当减弱抗病毒免疫以平衡先天免疫激活和特异性溶瘤增强适应性免疫是必要的。然而，抗病毒免疫衰减也不可避免地损害先天免疫，这就决定了抗病毒免疫衰减是一个双刃剑。利用基因工程OVs进行溶瘤治疗是未来的发展方向，可以联合免疫抑制剂或吞噬细胞绕过宿主免疫，促进OVs在肿瘤中繁殖，增强OVs的溶瘤效果，激活系统免疫。
图1. OVs溶瘤机制
（图源：CHAO FANG et al., Research, 2023)
OVs的免疫作用主要表现在以下几个方面：(1) OVs直接感染并溶解肿瘤细胞而不破坏正常细胞。病毒可以在肿瘤细胞系中较好地复制，引起肿瘤细胞裂解，直接杀死肿瘤细胞，为免疫细胞的增殖和浸润创造空间。(2) OVs引起肿瘤抗原的释放，刺激机体的免疫反应。OVs可以感染抗原提呈细胞，促进其功能成熟并诱导1型IFN反应。 (3) OVs通过调节TME来规避免疫抑制。典型的抑制细胞包括肿瘤相关巨噬细胞和骨髓来源的抑制细胞，两者都分泌强有力的免疫抑制因子，如IL-10, TGF-β，IDO和精氨酸酶。这些因素抑制最重要的免疫过程，包括DCs成熟、抗原呈递、炎症因子合成和细胞溶解因子功能。(4)转基因病毒能刺激T细胞产生趋化因子。DC促进肿瘤细胞识别可上调趋化因子Chemokine (C-X-C motif)配体1蛋白(CXCL1)和趋化因子Chemokine (C-X-C motif)配体5蛋白(CXCL5)等的表达，增加免疫细胞在肿瘤部位的浸润和增殖。(5)肿瘤血管内皮细胞对OVs敏感(如JX-594)，OVs可感染APCs抑制肿瘤血管生成，诱导炎性血栓形成。
图2. 溶瘤病毒激活免疫反应，实现免疫治疗
（图源：CHAO FANG et al., Research, 2023)
随着各种免疫治疗和溶瘤病毒载体的不断涌现，基于OVs的肿瘤治疗与临床药物介导的化疗或免疫治疗的联合治疗已成为研究热点。例如，ICB免疫疗法的出现可以作为加强溶瘤病毒临床抗肿瘤结果的选择。特别是OVs与ICB联合治疗在许多临床前研究中已被证实优于单独使用。这种联合方法通过抑制调节性T (Treg)细胞的激活，并将CD8+T细胞和NK细胞招募到TME。溶瘤病毒与免疫治疗相结合的新模式在临床前研究和临床试验中都产生了令人兴奋的结果。它不仅克服了各种疗法的局限性，而且增强了免疫细胞对TME的浸润。特别是新抗原特异性T细胞和免疫细胞的激活以及新抗原在肿瘤细胞上的表达。此外，这种联合免疫治疗增加了IFN-γ和颗粒酶B的表达以及TME中CD8+/Treg的比例，与OVs单药治疗相比具有独特的优势。
目前的治疗方案必须解决恶性肿瘤所面临的三个主要挑战:进展、复发和转移。尽管OVs在免疫治疗中呈上升趋势，但纳米材料也是不可忽视的重要研究对象。由于这些多功能平台用途广泛，可用于增强基于OVs的抗肿瘤活性，因此人们正在努力开发各种纳米生物技术和纳米颗粒来增强抗肿瘤作用。一般来说，纳米粒子是指光热材料、磁热材料、光敏材料等，它们在促进靶向传递、提高抗肿瘤效果和激活系统免疫反应等方面都发挥着重要作用。将纳米材料的独特特性与溶瘤病毒免疫治疗相结合，必将成为一种具有双重效果的新型治疗方法。这种联合策略有望克服OVs的障碍，在临床转化中具有很高的潜力，特别是在与新型溶瘤病毒工程、宿主防御操纵和新型靶点传递技术相结合后，因为这些因素是实现癌症治疗成功的关键。总的来说，OVs与纳米颗粒或纳米生物技术的结合应用仍在进行中，但仍处于起步阶段。而不同物理化学性质的材料，绝对会给传统的单剂含药OVs带来新的效果和启发。
图3. 提高OVs抗肿瘤疗效和临床转化的新兴技术
（图源：CHAO FANG et al., Research, 2023)
目前，大多数OVs仍处于早期临床试验阶段，无论是静脉注射还是局部注射，这些免疫治疗药物都能激发机体产生强烈的免疫反应，达到令人信服和理想的溶瘤效果。
作者认为，在优化和确定OVs的剂量、给药途径和治疗时间后，激活的免疫反应和血栓形成、直接杀伤能力等抗肿瘤作用推动了OVs进展。重组OVs迟早会成为一线抗肿瘤方法之一。随着OVs的快速发展，各种基因改造或工程制剂已经出现在人类身上。具有良好生物安全性和增强免疫效果的OVs被广泛接受为抗肿瘤治疗的理想药物。在未来的研究中，OVs有望为癌症患者提供更多令人振奋的临床结果，并成为一种新的标准治疗方法。
