发现糖代谢调控自噬与端粒结构的新机制

营养和饮食与人体的生命健康息息相关。长期暴露在营养缺乏或营养过量条件下会引发代谢压力，严重的话会导致许多慢性病的发生和发展 [1]。代谢压力可通过影响基因表达，导致细胞的生理生化过程变化 [2]。细胞为应对胞外营养变化，需要重编程其转录组来维持细胞的存活与生长 [3]。表观遗传修饰在这个过程中发挥着很重要的调控作用。细胞可以通过代谢物和代谢酶的活性来影响染色质修饰 [4]，比如乙酰辅酶A、S-腺苷甲硫氨酸（SAM）和ATP这几种代谢物可作为染色质修饰的底物来调控基因转录[5]。其他代谢物可充当染色质修饰酶的激活剂或抑制剂，比如α-酮戊二酸和NAD+ [6]。此外，一些代谢酶可以直接修饰组蛋白。例如，糖酵解酶丙酮酸激酶PKM2可催化组蛋白H3T11的磷酸化，使用磷酸烯醇丙酮酸作为其磷酸供体，以促进基因转录和肿瘤发生 [7]。在酿酒酵母细胞内，丙酮酸激酶Pyk1形成SESAME复合物催化组蛋白H3T11磷酸化抑制基因表达 [8]。然而，关于H3T11去磷酸化的磷酸酶还鲜有报道。

2023年7月11日，湖北大学生命科学学院发表了题为“Glc7/PP1 dephosphorylates histone H3T11 to regulate autophagy and telomere silencing in response to nutrient availability”的研究论文。该研究鉴定了Glc7/PP1作为高度保守的H3T11去磷酸化酶，揭示了Glc7通过形成两种特异性的复合物来调控细胞自噬和端粒异染色质结构，阐明了细胞感应胞外营养变化的新机制，为抗衰老药物开发提供了新靶点。

在这项研究中，研究人员通过筛选酿酒酵母磷酸酶突变体库发现调节糖原代谢的酶Glc7可直接催化H3T11去磷酸化。进一步研究发现Glc7与H3pT11在基因组上结合模式呈现相反趋势，Glc7催化编码区的组蛋白H3pT11去磷酸化（图1）。这些结果说明糖代谢酶Glc7为组蛋白H3pT11的去磷酸化酶，将细胞代谢与表观遗传修饰直接联系起来。

图1 Glc7去磷酸化组蛋白H3T11

（图源：Zhang et al., Cell Discovery , 2023）

为了探究Glc7催化H3pT11去磷酸化所发挥的生物学功能，研究人员通过蛋白质亲和质谱等技术发现Glc7可以形成Glc7-Sen1和Glc7-Rif1-Rap1两个稳定的蛋白质复合物，从而发挥着不同功能。Sen1将Glc7招募至常染色质区域，催化自噬基因上的H3pT11去磷酸化从而促进细胞自噬。Rif1与Rap1将Glc7招募至端粒异染色质区域，催化端粒区域H3pT11去磷酸化从而破坏端粒结构。有意思的是，Glc7催化的H3T11去磷酸化受到胞外营养的调控。当葡萄糖缺乏情况下，Glc7表达水平升高而且更多的Glc7从细胞质进入到细胞核里催化组蛋白H3T11去磷酸化。在营养饥饿条件下，一方面，Glc7-Rif1-Rap1复合物在端粒附近区域结合增加，催化端粒区域的H3pT11去磷酸化，破坏端粒结构；另一方面，Glc7-Sen1复合物催化自噬基因的H3pT11去磷酸化，促进自噬介导Sir2蛋白的降解，进一步破坏端粒结构（图2）。

图2 文章模型图

（图源：Zhang et al., Cell Discovery , 2023）

最后，研究人员在哺乳动物细胞进行功能保守性的验证。Glc7-Sen1和Glc7-Rif1两个复合物的组成与功能在哺乳动物里高度保守。一方面，Sen1的同源蛋白SETX将Glc7的同源蛋白PPP1CA招募到自噬基因上，催化自噬基因上组蛋白H3T11去磷酸化，加快细胞自噬。另一方面，Rif1将PPP1CA招募到端粒异染色质区域，催化端粒区域组蛋白H3T11去磷酸化，破坏端粒异染色质结构，缩短端粒长度与加速细胞衰老(图3)。

图3 在哺乳动物细胞内PPP1CA-Rif1去磷酸化组蛋白H3T11调控端粒结构和细胞衰老

（图源：Zhang et al., Cell Discovery , 2023）

文章结论与讨论，启发与展望

该研究鉴定了Glc7/PP1作为H3T11去磷酸化酶，揭示了Glc7通过形成两种特异性的复合物来调控自噬和端粒异染色质结构，阐明了细胞感应胞外营养变化的新机制，为抗衰老药物开发提供了新靶点。该研究将糖代谢、表观遗传修饰和细胞衰老直接的联系起来，从代谢的角度为促进健康衰老疗法提供潜在靶点。