随着人类基因组计划的实施和完成，非编码RNA对生物生理和病理过程的调控作用逐渐被认识[1-5]。长链非编码RNA（long non-coding RNAs, lncRNAs）指长度大于200个核苷酸的非编码RNA，被认为在基因表达过程中发挥了重要的调控作用，比如对启动子的调控，竞争性结合microRNA（miR）,染色质活性调控，印记基因以及维持核酸结构等[2;3;6-8]。

 

长链非编码RNA H19（H19）是最先被认识的长链非编码RNA之一，1990年被Brannan等证实不编码蛋白质[9]，1991年Bartolomei等证实小鼠H19仅母系来源表达且与IGF2形成“串联”基因[10]，次年，Zhang等证实人类H19同样母系来源表达[11]。近年来，除了在个体发育过程中的调控作用，H19被证实在个体出生后许多病理和生理过程中同样发挥重要的调控作用，目前缺乏系统系统的研究综述进行评价。因此，深入探讨总结H19在不同生理及病理状态下的调控作用具有重要的意义。

 

一、H19在胚胎形成和发育中的作用

 

 

H19在胚胎形成过程中高表达，尤其是在中胚层和内胚层组织中。出生后，除了骨骼肌和心肌组织中维持低表达状态，H19在几乎所有组织中均表达明显降低甚至不表达。H19在肝脏和其他内胚层组织中敲低并不影响小鼠生存，但会导致过度生长表型的Beckwith Wiedemann综合征 (BWS)，这可能和IGF2的过度表达有关。然而，H19过表达会在胚胎期14天和出生前出现致死表型，提示H19表达平衡的重要性。

 

虽然H19在出生后表达显著降低，但在个体发育过程中H19仍发挥了重要作用。H19表达缺陷导致胚胎晚期骨骼肌增生，出生后骨骼肌肥大且导致突变卫星细胞数量减少。同时，H19与IGF2的相互作用也会影响骨骼肌肉系统的发育。另一方面，H19也会通过调控间充质干细胞（MSCs）的成骨分化从而影响骨骼肌肉系统的发育。

 

以上提示，H19表达平衡在胚胎发育过程中的重要作用，出生后主要通过影响骨骼肌和MSCs的定向分化发挥调控作用。

 

二、H19发挥调控作用的分子机制

 

 

（1）IGF2-H19串联的印记基因

IGF2与H19处于染色质的同一位置仅间隔90 kb，与其他印记基因不同的是，IGF2-H19父系来源染色质发生甲基化，故仅有母系来源IGF2-H19表达。IGF2-H19启动子接近H19，通常情况下，H19与IGF2间的差异甲基化区域（Differentially methylated regions，DMRs）未甲基化，H19相对高表达而IGF2相对低表达；当甲基化受到影响时，DMRs甲基化，导致H19表达降低而IGF2表达增高。

 

（2）H19反义链RNA 91H

H19反义链RNA 91H首先在乳腺癌细胞中发现，后在其他肿瘤细胞中发现表达。进一步的研究证实，91H RNA 同样影响乳腺癌细胞的增殖、转移和局部侵袭，提示其发挥功能调控作用，而其具体机制可能与激活IGF2启动子相关。

 

（3）编码miR675

H19外显子1编码两个不同的micro RNA：miR-675-5p and miR-675-3p，他们可以协同也可以分别调控同一或不同的生理或病理过程。H19-miR675调控轴参与了很多生理或病理过程的调控，也是lncRNA经典的调控轴之一。

 

（4）竞争性内源性RNA机制（CeRNA）

MicroRNA是基因转录后调控最关键机制之一，H19通过吸附miR从而调控目的基因的表达。目前已证实H19可通过CeRNA机制单独吸附多个miR发挥调控作用，也可以同时吸附多个miR调控多个基因的表达。

 

（5）H19作为分子“支架”机制

最新的研究表明，lncRNA可作为分子支架调控组蛋白修饰复合体。同时，H19可直接与蛋白结合并发挥分子支架的作用，促进蛋白的功能化修饰。

 

图1. H19发挥调控作用的分子机制图

（图源：Liu, et al., Translational stroke research, 2023）

 

三、H19在肿瘤发生和进展中的作用

 

 

由于H19在胚胎时期高表达而出生后表达显著降低，因此，H19表达增高在多种肿瘤情况下发现，也被认为是肿瘤早期诊断和预后判断的标志之一。然而，不同的肿瘤类型H19表达和调控机制也不尽相同。目前已有研究证实H19的低表达与骨肉瘤的进展和不良预后有关。而在乳腺癌、胃肠道肿瘤、肺癌、泌尿道肿瘤等肿瘤中H19高表达与局部侵袭、转移和预后不良有关。

 

四、H19在干细胞定向分化中的作用

 

 

H19在干细胞定向分化的过程中发挥了重要的调控作用。在MSCs成果分化过程中，H19可与多条信号通路如HDAC、BMP9、TGF-beta、ERK1/2、p38 MAPK、Wnt等通路发挥相互作用。在软骨内骨化和血管长入过程中，H19可调控Runx2磷酸化，与Notch、p53信号等发挥相互作用。另外，H19还可直接调控Sox9和Col2a1的表达从而调控成软骨分化。

 

五、H19在代谢相关疾病中的作用

 

 

在心血管系统、内分泌系统、肝病、肾病综合征等疾病过程中同样出现异常表达，提示其在代谢相关疾病中的调控作用。H19通过调控脂代谢进而影响心血管系统疾病的发生和预后；同时通过调控肝脏脂代谢，影响脂肪肝和肝硬化的发生；另外，H19通过影响胰岛素敏感性进而影响肥胖和糖尿病的发生。

 

图2. H19在疾病发生中的调控作用及相关机制

（图源：Liu, et al., Translational stroke research, 2023）

 

六、总结与展望

 

 

综上所述，H19在胚胎发生、个体发育、肿瘤发生、干细胞定向分化和代谢等多个过程中均发挥了调控作用；而不同的病理和生理过程其作用和机制并不相同，进一步阐明H19调控的分子机制，将有利于将H19作为诊断标志物及治疗靶点。尽管近来DTA-H19被作为单药治疗胰腺癌、卵巢癌等，但H19仍然被认为是一把“双刃剑”，更加细致的机制研究和临床验证需要被进一步开展。