脂质体于1960 年代首次被报道，第一个脂质体获批产品于 1990 年获批上市。此后，全球范围内有一系列以此类系统为给药基础的产品获批。基于脂质的纳米药物用于保护药物在体内不被降解、控制药物释放、改变生物分布、靶向递送药物到疾病部位以及提高溶解度和生物利用度。基于脂质的递送系统也是有效的疫苗佐剂，通过其保护和递送抗原(包括肽、蛋白质和核酸系统) 到抗原提呈细胞以及刺激保护性免疫反应。

尽管脂质体作为一种多功能药物递送系统具有许多优点，但在高度监管的制药领域，基于脂质体/囊泡的获批产品数量仍然相对较少，其商业化的主要障碍之一是需要有一种更简单的方法来在实验室规模和商业规模上生产脂质体。目前首选的脂质体生产方法是乙醇注射结合挤出。此外，已有很多文献报道了不同的脂质体制备方法，包括脂质膜水化、乙醇注射和去污剂，另一方面，行业也一直致力于开发降低脂质体整体复杂性的技术。脂质体的精益生产方法将使这种药物递送技术在新化学实体的开发中更具吸引力，因为它提供的优势可以使可成药的候选药物更具成药性和效力，并最终使患者受益，减少总载药量和相关副作用效果。

当前的脂质体生产过程中包含多个步骤，其中，脂质水化、膜挤出以及洗滤等步骤都需要大量的专业知识和相关的过程控制，任何步骤的优化，都可以使整体操作成为一个更精简和稳健的工艺过程。

鉴于大多数脂质体制剂旨在改善药物递送并减少与加入的细胞毒性药物相关的脱靶毒性，因此所采用的生产工艺必须控制脂质体的关键质量属性，包括粒径（通常 <100 nm）、高载药量和保留（这可以通过包含高相转变温度脂质和胆固醇来实现）以及接近中性的表面电荷和/或聚乙二醇修饰。

尽管有多种方法可用于在实验室规模生产脂质体，但在工业化生产时这些技术往往存在一定的挑战，而难以获得具有所需关键质量属性的脂质体。乙醇注射结合挤出是最常用的大规模胃肠外脂质体生产方法。原因是与其它小规模生产技术相比，其在脂质体粒径和多分散系数重现性方面的优势，以及使用乙醇（溶剂扩散）优于氯仿（溶剂蒸发）。粒径和相关的多分散系数对脂质体的生物分布和药代动力学有影响，因此对脂质体的功效有影响。所以，需要严格控制粒径，这就是挤出过程至关重要的原因。

脂质体的大规模生产是一个漫长而费力的过程，涉及多个单元操作和相关的测试。一个典型的工艺流程将涉及缓冲液制备、过滤、磷脂溶液制备、过滤、脂质水化、挤压、洗滤、稀释、除菌过滤以及最后的灌装。每个步骤的相关过程中控制都会增加整个流程的复杂性。典型的质量控制将涉及关键步骤的 pH 控制、过滤器完整性测试、粒径和 zeta 电位检测、磷脂含量、生物负荷检测以及关键步骤的目视检查。这是一个基本的大规模脂质体生产过程，不同的产品还有其它额外的复杂性，如多柔比星脂质体的主动加载或生产结束时的冷冻干燥。每一个这样的步骤都会增加这个已经很复杂的生产过程的操作难度。如果观察一个典型的大规模脂质体生产工艺过程，使用乙醇注射法然后进行挤出，对于模式亲脂性或亲水性药物，它涉及大约 9 个单元操作。此外，因为每个单元操作都需要过程中的质量控制，这就增加了复杂性，这使其成为一个漫长且费力的过程。

典型的大规模脂质体生产工艺（S.Shah, et al., 2020）。

除了复杂的脂质体大规模生产外，脂质体药物产品的质量属性还有许多关键因素需要仔细考虑，因为它们会在生产、储存过程中影响最终药物产品或其临床性能。脂质体药物产品的一些关键质量属性包括：

• 外观：脂质体产品的外观受游离药物和脂质体包封药物的影响。粒径和电荷也会影响药品的外观。监管机构一般要求将外观检测作为放行标准。

• 药物鉴定：需要鉴定药物的一致性，以确保患者安全。用错误的药物产品进行给药可能会对患者造成伤害。监管机构一般期望要求将鉴定检测作为放行标准。药物的鉴定不受任何工艺参数的影响。

• 胆固醇鉴定：胆固醇可防止脂质体在体内渗漏，因为它赋予脂质体膜刚性。因此，它对于脂质体药物产品的体内性能至关重要。胆固醇的鉴定不受任何工艺参数的影响。

• 磷脂鉴定：磷脂是脂质体的基本成分。磷脂的鉴定不受任何工艺参数的影响。

• 药物分析：在治疗中，足够的血浆药物水平对于有效作用于药理学靶标是必不可少的。如果给予的剂量较低，则存在缺乏疗效的可能性，并且对患者的影响将取决于患者未接受正确药物治疗的时间。在更高剂量的情况下，患者安全可能会受到影响。监管机构一般期望将药物分析作为放行标准。

• 药物包封：在某些情况下，游离药物（未包裹在脂质体中的药物）会在体内表现出不良/毒性作用，在这种情况下，定义和检测脂质体系统的药物包封非常重要。

• 平均粒径：平均粒径影响脂质体的循环特性。这会对患者安全产生影响。

• 含量均匀性：含量均匀性可能会影响患者接受的剂量，从而影响药品的功效。

• 平均 pH 值：pH值也会影响脂质的稳定性，从而影响药物从脂质体中的释放。偏离的 pH 值也可能在注射部位引起刺激。

• 可提取体积：灌装在小瓶中的体积应能在临床环境中提取完整的单位剂量。

• 平均渗透压：渗透压偏差可能会在注射部位引起刺激。平均渗透压的变化被认为不太可能引起刺激。

• 体外释放：确定药物产品的体外释放性能，并确认在一系列生理条件下没有不受控的泄漏。该参数应该在可接受的标准之内。

• 总磷：总磷是所有磷脂的总和。这会影响脂质体特性和药物包封。在某些情况下，游离药物会导致严重的副作用。

• 残留溶剂：残留的溶剂可能导致药物从脂质体中泄漏出来。游离药物会导致严重的副作用。

• 兔热原剂量：肠胃外给药时，热源可能会导致严重的不良事件，包括死亡或多系统器官衰竭。

• 无菌性：肠胃外药物应用。微生物污染可能导致严重感染。

脂质体作为小分子、肽、核酸等的药物输送系统的多功能性和优势在科研和工业开发中得到了充分研究和认可，其属于纳米药物的一般类别，在许多不同的医疗领域发挥着关键作用，并已在治疗患有心血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病、癌症和炎症的患者中得到应用。优化基于脂质体的产品的生产工艺，特别是在大规模生产条件下，有利于促进药物的商业化，继而提高可及性。