哺乳动物的配子发生需要各种酶和蛋白质的精确表达，这对于维持复杂生物学过程的稳定和平衡是必不可少的。卵母细胞成熟和精子发生过程中蛋白质的功能完整性是精卵结合的重要保证。近年来研究表明，泛素介导的细胞凋亡可调节蛋白质相互作用，指导卵母细胞成熟和精子发生的进程。泛素C端水解酶L1(UCHL1)作为泛素信号的关键调控因子之一，也被认为是精原干细胞相关的分子标记物。然而，尽管UCHL1在调节各种疾病，如帕金森、肺癌、乳腺癌和结肠癌等的功能被广泛报道，但UCHL1如何影响哺乳动物生殖系统仍然是一个悬而未决的问题。

该文总结了UCHL1在控制哺乳动物卵母细胞发育、调节精子发生和抑制多精入卵方面的重要功能，并认为UCHL1的平衡对维持生殖细胞和组织稳态至关重要。作者指出UCHL1在配子发生过程中发挥了“双刃剑”的作用，并对UCHL1在哺乳动物生殖细胞中的作用提出了新见解。

泛素蛋白酶体系统(UPS)主要由作为降解标记的泛素(Ub)驱动，这一过程由各种可逆的酶促反应控制。它包括泛素，泛素激活酶E1，泛素偶联酶E2，泛素连接酶E3和蛋白酶体。UPS参与多种生物学过程，如蛋白质降解、细胞周期调节、应激反应、DNA修复、免疫反应、发育等。UPS的功能障碍会破坏细胞内蛋白质稳态平衡，从而导致各种疾病的发生和发展。去泛素化(DUB)是泛素化的逆过程，由一系列DUB酶完成。DUB酶水解靶蛋白上的泛素分子，并将泛素链解离为单个的泛素分子，在维持游离泛素分子与靶蛋白结合的泛素分子之间的动态平衡中发挥着重要作用(图1)。DUB过程在UPS中起着维修和监督的作用,也参与许多生物学过程，包括细胞生长分化、转录调控、肿瘤发生和发展等。

图1 泛素蛋白酶体系统

(Yang, et al., Cell proliferation,2023)

哺乳动物配子发生包括精子和卵子的发育，它们来源于原始生殖细胞(PCCs)。在雌性动物中，卵子发生可分为两个阶段：卵母细胞分化和卵母细胞成熟。在卵母细胞分化过程中，PGCs分化为原始卵母细胞，原始卵母细胞进一步被单层前粒细胞包裹，形成原始卵泡。在卵母细胞成熟过程中，原始卵泡通过初级和次级卵泡阶段最终发育为成熟卵泡，并最终产生成熟的卵子(图2)。卵母细胞为胚胎形成提供一半的核遗传物质，并被赋予胚胎发育所需的几乎所有细胞膜和细胞质。除了通过磷酸化和去磷酸化来合成和修饰蛋白质外，某些特定蛋白质的选择性降解在卵母细胞成熟中起着关键作用。此外，卵母细胞和体细胞之间的代谢平衡保证了卵母细胞成熟过程的有效性，同时蛋白质的降解对卵母细胞的成熟至关重要。

图2 卵母细胞发育过程

(Yang, et al., Cell proliferation,2023)

精子发生在控制雄性生育能力中起着至关重要的作用，随着目前各种高通量测序技术的进步，不同物种精子发生过程的完整性得到了进一步的解释。精子发生是一个高度有序、高效和协调的过程，SSCs不断增殖、分化并最终产生成熟精子，这对雄性生殖系统的连续性起着关键作用。哺乳动物的精子发生过程根据其功能可分为三个连续的阶段:SSCs增殖、精母细胞减数分裂和精子发生(图3)。除了SSCs和精母细胞外，曲细精管周围的体细胞也参与精子发生，如支持细胞、间质细胞、管周肌样细胞、血管细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞等。此外，精子发生还需要睾丸中各种激素、旁分泌因子、基因和表观遗传调节因子的参与。在从精原细胞到精子的发育过程中，存在着各种翻译后修饰。其中之一是蛋白质泛素化，它在目标蛋白质的降解中起作用。去泛素化是泛素化的逆过程，保持精子发生过程的动态平衡。

图3 精子发生过程

(Yang, et al., Cell proliferation,2023)

泛素-蛋白酶体是一个大家族，泛素化和DUB之间的平衡精确地控制着精子发生和卵母细胞发育过程中各种蛋白质的动态水平。UCH家族作为UPS的关键成员之一，在哺乳动物配子体发生和受精过程中起着至关重要的作用。UCHL1与卵母细胞成熟、精子发生、精卵结合等过程密切相关。UCHL1在卵母细胞成熟和精子发生中的作用是不同的，UCHL1的表达水平由细胞状态和发育决定。此外，UCHL1在哺乳动物配子发生中控制凋亡相关因子，并可能具有其他生物学功能，如抗炎或抗病毒。

图4 UCHL1 控制卵母细胞发育、调控精子发生、抑制多精入卵

(Yang, et al., Cell proliferation,2023)