遭受儿童期虐待后对物质使用障碍的潜在恢复机制

儿童期虐待（Childhood maltreatment，CM）是成年期物质使用障碍（Substance Use Disorders，SUD）的危险因素。CM的影响受复杂的遗传、环境和认知因素[1]的影响。暴露于CM后，某些个体对SUD易感或恢复的机制仍不清楚。了解暴露于CM后人们对SUD易感或恢复的机制对于改善干预很重要。证据显示CM与情绪调节缺陷之间存在关联[2]，情绪调节是一种心理过程，对压力的管理至关重要，是SUD复发的关键触发因素。在大脑层面，情绪调节依赖于几个基本和高阶认知过程的整合，包括动机突出、注意力和情绪处理，并涉及皮层和皮层下区域，包括内侧前额叶皮层(mPFC）和杏仁核[3]。CM暴露是对神经生物学发育的典型破坏，可以影响适应性情绪调节。CM的类型、时间点和暴露时间以及测试时的精神状况均严重影响结果。

这项病例对照研究前瞻性评估了儿童期虐待对内源性大麻素（endocannabinoid, eCB）功能和情绪调节的生物标志物的影响，这些生物标志物与SUD的易感性或恢复性有关。该研究评估了参与者压力和情感反应的生化，行为和心理生理指标。随后利用磁共振成像技术研究了与情绪调节和负面情绪相关的行为和大脑机制。与对照组相比，有CM暴露的而未发生SUD的成年人（被定义为对SUD有恢复力），在基线和应激暴露期间内源性大麻酚的外周水平更高。同样，与对照组和患有终生SUD的CM暴露成人相比，该组有情绪调节区域活动的显着性增加。与对照组和CM暴露的终生SUD成人相比，恢复组对象的腹内侧前额叶皮层和前脑岛之间也表现出明显更大的负连通性。总的来说，这项研究指出了暴露CM后发生SUD的潜在恢复机制。

该研究将研究对象分为CM + SUD组（n=28）、SUD组（n=25）, CM组（n=24）和对照组（n=24）。CM + SUD组、SUD组和CM组间的社会人口学指标之间无显著差异，四组间的差异主要来源于对照组。CM + SUD组的1名患者和仅SUD组的5名患者在所有访诊时尿液药物筛查中显示安非他明、四氢大麻酚(THC)、阿片类药物或苯二氮卓类药物阳性，表明SUD仍在进行中。

在基线水平上，eCB水平因CM暴露程度不同而不同。组间大麻素（AEA）水平有显著差异，主要影响因素是CM和CM × SUD的相互作用(图1A)。随访测试显示，仅CM组的AEA水平明显高于对照组。基线2-花生酰基甘油（2-AG）水平在两组间有显著差异，主要影响因素为CM。与对照组相比，CM组和CM + SUD组的2-AG水平均无显著降低。皮质醇、油酰单乙醇胺（OEA）和帕米醇（PEA）在基线水平上各组间无显著差异(图1C)。

图 1 儿童虐待(CM)和物质使用障碍(SUD)病史对基线内源性大麻素和皮质醇的影响。

（图源：Perini I,et al., Mol Psychiatry, 2023）

在CM组中，AEA水平在整个压力暴露期间保持较高水平(图2A)。时间x CM x SUD的相互作用对AEA水平有显著的影响。后续测试显示，在整个疗程中，仅CM组的AEA水平显著高于对照组。时间对皮质醇水平有显著影响。在FAAHC385A (rs324420)的变异方面，各组没有差异。该研究还挖掘了图像所蕴含的情感类别的任务。发现，图像类型、类型x CM交互作用，以及类型x CM x SUD交互作用对唤醒评级有主要影响，并且这种影响是针对负面图像的。CM组对负面图像的唤醒程度低于对照组。而压力对唤醒评级没有显著影响，而对非特异性皮肤电导反应(SCR)频率有主要影响(图2B)。SUD对SCR频率也有影响，而且无论压力如何，SUD组的SCR事件都更少。

图 2 应激对内源性大麻素的影响及心理生理指标。

（图源：Perini I,et al., Mol Psychiatry, 2023）

该研究对研究对象执行了情绪冲突任务。在行为方面，该研究通过线性混合效应（LME）分析发现反应时间(RTs)和准确性都受到试验的影响。在不一致的试验中，反应时间较慢，准确性较低。反应时间也受到情绪的影响，与快乐相比，恐惧的RTs速度较慢。最后，仅就准确性而言，SUD的主要影响被确定，SUD患者的准确性较低(平均差值= - 4%±SEM 1.55%)。

功能磁共振成像结果显示，在右侧腹内侧前额叶皮层、左侧前脑岛和前扣带中皮层发现CM与SUD相互作用。β系数的事后分析证实了分组对腹内侧前额叶皮层（vmPFC）、前岛叶（AI）和扣带束皮质（MCC）的主要影响。精神药物治疗无显著效果。在所有试验中，CM组与CM + SUD组和对照组相比活性增加(图3)。具体而言，对于vmPFC集群，CM组与CM + SUD组和对照组相比活性增加。对于AI集群，CM只比对照组增加了活动。最后，对于aMCC集群，CM组与CM + SUD组和对照组相比活性增加。与对照组相比，SUD组aMCC、vmPFC和AI的活性增加。在去除药物测试呈阳性的参与者后，与CM + SUD组相比，仅SUD组的AI活性显著增加。

图 3 情绪冲突任务。

（图源：Perini I,et al., Mol Psychiatry, 2023）

在静息状态下，CM x SUD相互作用所识别的区域被用作静息态数据连通性分析的起源。我们发现CM组与CM + SUD组和对照组相比，vmPFC和AI连接有显著差异。对于vmPFC，在左侧AI中识别出CM × SUD的交互作用。对提取的ß系数进行事后分析，证实了该分组的主要作用，精神药物治疗无显著作用。CM组与CM +SUD组和对照组相比，vmPFC与AI之间存在显著的负相关。与CM+SUD组和对照组相比，SUD组vmPFC-Al连通性也有所下降。对于Al，在辅助运动中枢(SMA)与后扣带中皮层(pMCC)和顶叶岛盖(OP1)合并时发现CM x SUD相互作用(图4)。对提取的ß系数的后置分析证实了组对Al- mcc和Al-OP1之间连接的主要影响。精神药物治疗仍无显著效果。与对照组相比，CM组Al与SMA/pMCC之间的正连通性增加。同样，与对照组相比，CM组Al和OP1之间的正连通性增加。与CM+SUD和对照组相比，SUD组Al-SMA/pMCC连通性增加。移除MRI随访过程中药物筛查呈阳性的参与者后，以上结果仍不受影响。

图 4 静息状态的连接。。

（图源：Perini I,et al., Mol Psychiatry, 2023）

文章结论与讨论，启发与展望

这项研究确定了儿童期虐待后发生物质使用障碍的恢复的可能机制，与情绪调节区域的大麻素水平增加和活动增加有关这项研究的结果强调了评估儿童期虐待史对理解物质使用障碍病理生理学异质性的重要性，并为内源性大麻素系统调节作为候选治疗靶点[4]提供了令人信服的额外支持。该研究的主要局限性是缺乏儿童期虐待类型和暴露时年龄的分层。研究对象主要遭受过性虐待或身体虐待，或两者兼而有之。第一次遭受虐待的年龄并不是都有详细记录，有时从第一次接触CM的年龄到治疗可能相隔几个月甚至几年。另一个局限性是，这项研究中包括的儿童期虐待是最严重的病例，因为在儿童时期受到虐待的儿童中，很大一部分不会引起儿童保护机构的注意。这可能限制了对CM谱系中不太严重的一端的发现的普遍性。最后，未来研究的一个重要方向是探索以内源性大麻素系统为靶点的药物治疗是否有助于预防高危人群发生物质使用障碍。