发现分子细胞生物学与纳米医学的碰撞

在乳腺癌不同亚型中，三阴性乳腺癌（TNBC）有着转移率高、预后差、患者生存率低等特征，使TNBC成为最凶险的乳腺癌亚型。当前靶向TNBC的有效治疗手段十分匮乏，因此针对TNBC的新型靶向疗法备受期待。米托蒽醌（MTO）是一种蒽环类抗肿瘤药物，通过与DNA结合阻止DNA复制，导致DNA双链断裂。临床上，MTO已普遍用于乳腺癌、前列腺癌、急性白血病和淋巴瘤的治疗。然而，MTO水溶性差和缺乏肿瘤靶向性等缺点限制了其临床应用。纳米药物通过解决药物制剂低水溶性、高全身毒性和不稳定性的问题，在制药领域扮演着越来越重要的角色。

该研究团队通过薄膜水化法合成了米托蒽醌纳米胶束体系（MTO-micelles）。透射电子显微镜和动态光散射显示MTO-micelles为均匀类球形结构，粒径均一，具有良好的稳定性。吸收光谱和光热转换性能检测结果显示，MTO-micelles在~669nm处有强吸收峰，且表现出良好的光热转换效率（54.62%）以及光热稳定性（图1）。

图1. MTO胶束表征

(图源：Chen, et al., Advanced science, 2023)

在光热治疗（PTT）过程中，细胞可以通过上调热休克蛋白（HSPs）保护自己免受热损伤。然而，PTT可以通过缓解肿瘤缺氧诱导化疗致敏，而化疗药物又可以帮助降低肿瘤细胞的热耐受性而促进PTT。该研究结果发现MTO可以抑制光热治疗过程中HSP70蛋白过表达，这可能与MTO的DNA损伤活性相关。且温和光热联合化疗（MTO-micelles + laser组）可以增加DNA损伤，同时降低HSP70表达（图2）。

图2. MTO胶束抑制光热诱导的HSP70过表达

(图源：Chen, et al., Advanced science, 2023)

活体荧光实时成像显示，MTO胶束组小鼠在肿瘤部位显示出高荧光信号，表明MTO-micelles的有效肿瘤积累。最大的积累发生在注射后8小时左右，而且荧光强度可以持续高达24小时甚至更长时间。注射后24小时离体主要器官（心、肝、脾、肺和肾）和肿瘤的荧光图像进一步证明了MTO-micelles在肿瘤中的积累；HPLC分析与荧光成像的结果一致。尾静脉注射8小时后对肿瘤部位进行665nm红外光照，结果显示照射5分钟后，MTO-micelles肿瘤部位温度迅速升高至~47 ℃（图3）。

图3. MTO胶束表现出良好的瘤内富集和在体光热转换性能

(图源：Chen, et al., Advanced science, 2023)

鉴于MTO-micelles良好的瘤内积累和光热效应，该团队进一步研究了温和光热联合化疗的体内抗肿瘤疗效。各治疗组小鼠肿瘤的生长曲线显示出明显的差异；与其他各组相比，MTO-micelles + laser组表现出更强的肿瘤抑制效果（图4）。

图4. MTO胶束体内抑瘤效果

(图源：Chen, et al., Advanced science, 2023)

文章结论与讨论，启发与展望

这项研究工作成功验证了基于MTO-micelles的温和光热-化学治疗抗TNBC治疗的可行性，为TNBC的药物递送和多模态联合治疗提供了更多的替代选择。