MMP、ADAM和ADAMTS同属金属蛋白酶家族，参与调控细胞外基质（ECM）的降解和重塑。睾丸是一种ECM不断变化的动态器官，金属蛋白酶通过影响ECM的结构来调节睾丸组织的发育和精子的成熟。雄性生殖系统出现金属蛋白酶紊乱时会引发隐睾、无精子症、精液质量差等疾病。作为金属蛋白酶家族的成员，ADAMTS在睾丸下降至阴囊的生理过程中起重要作用。ADAM参与受精过程，而过量的MMP会损坏血睾屏障（BTB）结构。在睾丸中，金属蛋白酶稳定性影响生殖细胞所在的细胞外微环境的稳定性，并影响生殖功能的正常发挥。
该文总结了金属蛋白酶家族在睾丸组织发育、精子生成、精卵结合过程中发挥的作用，指出金属蛋白酶的稳定关乎睾丸微环境的平衡，是雄性动物生殖功能发挥的重要影响因素。
从性腺到睾丸的发育可以看作是组织形态重建的过程，ECM经历降解和重建，金属蛋白酶参与其中。成熟的睾丸是一个动态器官，不断进行精子发生。在整个精子发生过程中各级生殖细胞的迁移需要ECM的降解和紧密连接的“打开”与“关闭”。在精液中，金属蛋白酶的浓度与活性形式与精液质量有关，影响精子发挥受精功能。
图1 金属蛋白酶与男性有性生殖有关
(图源：Li, et al., Theriogenology, 2023)
已知CD147可能是弱精子症的治疗靶点，CD147通过在精子发生过程中诱导MMP2表达来调节精子和精子细胞的迁移。CD147和MMP2在小鼠生殖细胞中共定位，干扰CD147的表达和功能会降低GC-1和GC-2细胞MMP2的表达以及细胞迁移速率。在睾丸癌和衰老引起的精子发生功能障碍中，也发现了MMP基因表达异常。MMP9在睾丸癌患者的精液中表达不足。老年动物睾丸相邻的Sertoli细胞形成的紧密连接不完整，Occludin和Claudin-11表达降低，磷酸化p38MAPK和MMP9表达增加，BTB结构受损。MMP9还被证明是雷帕霉素复合物1（mTORC1）调节血睾屏障结构的下游分子。感染寨卡病毒的小鼠睾丸中MMP9表达上调，打开睾丸中Sertoli细胞之间的紧密连接，导致血液睾丸屏障的破坏，加重病毒感染程度。微囊藻毒素-亮氨酸-精氨酸（MC-LR）引起男性生殖障碍，MC-LR可以使小鼠Sertoli细胞之间紧密连接破坏，MMP2、MMP8和MMP9的表达水平升高，其中MMP8抑制剂可有效消除MC-LR对紧密连接的降解，减轻MC-LR对睾丸的损伤。
已知CD147可能是弱精子症的治疗靶点，CD147通过在精子发生过程中诱导MMP2表达来调节精子和精子细胞的迁移。CD147和MMP2在小鼠生殖细胞中共定位，干扰CD147的表达和功能会降低GC-1和GC-2细胞MMP2的表达以及细胞迁移速率。在睾丸癌和衰老引起的精子发生功能障碍中，也发现了MMP基因表达异常。MMP9在睾丸癌患者的精液中表达不足。老年动物睾丸相邻的Sertoli细胞形成的紧密连接不完整，Occludin和Claudin-11表达降低，磷酸化p38MAPK和MMP9表达增加，BTB结构受损。MMP9还被证明是雷帕霉素复合物1（mTORC1）调节血睾屏障结构的下游分子。感染寨卡病毒的小鼠睾丸中MMP9表达上调，打开睾丸中Sertoli细胞之间的紧密连接，导致血液睾丸屏障的破坏，加重病毒感染程度。微囊藻毒素-亮氨酸-精氨酸（MC-LR）引起男性生殖障碍，MC-LR可以使小鼠Sertoli细胞之间紧密连接破坏，MMP2、MMP8和MMP9的表达水平升高，其中MMP8抑制剂可有效消除MC-LR对紧密连接的降解，减轻MC-LR对睾丸的损伤。
三、ADAM以复合物的形式参与精子-卵子结合的过程
ADAM家族的许多成员存在于雄性哺乳动物的睾丸和附睾中，这些蛋白质分为三类。I组包含睾丸中表达的11个ADAM，其编码基因序列中缺乏内含子，大多数蛋白质被加工成成熟精子中缺乏原始结构域的形式，包括ADAM1，4，6，20，21，24，25，26，29，30，34。第2组包括ADAM2，3，5，27和32，它们也在睾丸生殖细胞中表达，但它们在成熟精子中缺乏蛋白质结构域和金属蛋白酶结构域。第3组包括ADAM7和28，它们在附睾中以成熟形式存在。研究发现，ADAM在受精过程中以功能复合物的形式发挥作用，其中ADAM2和ADAM3是核心因子。
图2 ADAM以复合物的形式参与精子-卵子结合的过程
(图源：Li, et al., Theriogenology, 2023)
ADAM10和ADAM17基因在生殖细胞和Sertoli细胞中表达，当生殖细胞发生凋亡时，它们的表达水平增加并移动到细胞表面。性成熟大鼠注射依托泊苷后，睾丸中的ADAM10和ADAM17上调，生殖细胞凋亡，使用ADAM10和ADAM17抑制剂可有效阻止生殖细胞凋亡。
ADAMTS16对大鼠睾丸组织正常发育至关重要。ADAMTS16纯合突变体表现为双侧睾丸下降失败、睾丸体积减少、不育症。ADAMTS2基因敲除小鼠不育，但尚未发现由ADAMTS2缺乏引起的不孕症的具体解释，研究人员推测可能与结缔组织有关。ADAMTS1和ADAMTS5的表达与非阻塞性无精子症（NOA）相关，NOA患者精液中ADAMTS1和ADAMTS5的蛋白含量低。
金属蛋白酶在发育和疾病中的作用是复杂的，金属蛋白酶对ECM的降解不仅涉及物理结构的改变和重建，还涉及降解后底物片段的产生，这些底物片段是细胞外信号传递的关键分子。ECM是每个器官的重要组成部分，睾丸也不例外，然而金属蛋白酶在雄性生殖领域的研究还不够全面，没有明确的研究显示睾丸ECM紊乱从物理或生化角度如何影响精子。以金属蛋白酶作为切入点探索了睾丸的ECM，特别关注这些酶下游的信号通路，有助于我们更好地了解生殖细胞所在的微环境，了解雄性生殖机理，并预防疾病发生。同时，我们也注意到ADAM蛋白在受精过程中的关键作用，这为避孕药的开发提供新的方向。
