胸主动脉瘤（Thoracic Aortic Aneurysm，TAA）是指发生在胸主动脉的局部或弥漫性扩张，当这种扩张远远超过了正常血管扩张的幅度时会形成瘤样膨大。胸主动脉扩张的根源是血管壁的病变破坏了血管完整性。TAA发病位置位于升主动脉、主动脉弓或胸主动脉降支这类大动脉，不但危害高，而且治疗难度大。临床上TAA的治疗主要依赖外科手术治疗，手术死亡率高，而且术后并发症也十分严重。尤其是因主动脉瘤并发急性夹层的患者，术前48小时内病死率高达50%。相关的药物治疗仅仅能延缓TAA的进程，而不能完全治愈TAA中血管的病变[1]。
本研究发现AGGF1蛋白质疗法，即腹腔注射纯化的重组AGGF1蛋白质，在三种不同的小鼠模型（包括遗传性TAA模型、横主动脉缩窄模型和β-氨基丙腈诱导模型）中，通过阻断动脉扩张和重塑，成功地抑制TAA的发生发展。
过往研究报道动脉瘤的发生发展和转化生长因子-β1（Transforming growth factor beta 1，TGF-β1）有密切联系，TGF-β1信号的异常激活促进动脉瘤的发展[2]。AGGF1基因是团队在2004年发现的血管畸形Klippel-Trenaunay综合征的致病基因[3]。团队在之前的研究中已发现AGGF1具有强效的促血管生长作用，同时调控血管发育，影响内皮细胞和平滑肌细胞的增殖和迁移、决定静脉内皮细胞和多功能干细胞血管血液母细胞的命运等功能[4-6]。
本研究中，课题组发现临床TAA患者和三种不同动物模型的病变部位中AGGF1蛋白质水平下降，而且敲除小鼠的研究证明AGGF1水平降低50%恶化TAA的发生发展, 说明AGGF1水平降低是导致TAA发生发展的直接原因。
图1 动脉瘤导致AGGF1表达水平下降
(图源：Da, et al., Nature communication, 2023)
为了探索AGGF1在TAA中的具体作用及分子机制，研究者制备三种不同的小鼠模型（遗传性TAA模型、横主动脉收缩模型和β-氨基丙腈诱导模型）用于研究。遗传性TAA模型是基于一马凡综合征病人中发现的突变而制备的Fbn1C1041G/+小鼠，其Fbn1基因编码的蛋白fibrillin1的1041位氨基酸从半胱氨酸（Cys）突变为甘氨酸（Gly）。这类小鼠二尖瓣增厚、肺泡间隔缺损、轻度胸椎后凸，易患骨骼肌病，其胸主动脉随年龄增大自发扩张，寿命较正常小鼠短。研究者发现，Fbn1C1041G/+小鼠经过AGGF1蛋白质治疗后，TAA特征如血管扩张，炎症和重构等都明显受到抑制，成功治疗遗传性TAA。
图2 Fbn1C1041G/+小鼠经过AGGF1蛋白质治疗后，TAA特征明显受到抑制
(图源：Da, et al., Nature communication, 2023)
随后，课题组在横主动脉收缩模型和β-氨基丙腈诱导模型中进行实验。横主动脉缩窄模型通过缩窄主动脉弓造成右颈动脉和胸主动脉压力过载，导致血管炎症和重构。研究者发现缺失AGGF1基因的Aggf1+/-小鼠或Aggf1平滑肌特异性敲除小鼠经过横主动脉缩窄手术之后，其血管炎症和重构特征更加恶化。通过对小鼠进行AGGF1蛋白疗法，能明显抑制这些症状，达到良好的治疗效果。
图3 横主动脉缩窄模型通过缩窄主动脉弓造成右颈动脉和胸主动脉压力过载，导致血管炎症和重构
(图源：Da, et al., Nature communication, 2023)
β-氨基丙腈诱导模型使用3周龄小鼠，通过喂食β-氨基丙腈，抑制血管发育，导致血管结构受损，最终形成TAA。这类模型的TAA不但成功率高，而且容易血管破裂致死。AGGF1蛋白疗法不但降低了β-氨基丙腈诱导胸主动脉的扩张，血管炎症和重构，而且大大提升了该模型中小鼠存活率。
图4 AGGF1蛋白疗法大大提升了该模型中小鼠存活率
(图源：Da, et al., Nature communication, 2023)
这些结果表明AGGF1水平降低是促进TAA发生发展的重要分子机制，补充AGGF1蛋白是治疗TAA的关键。在机制方面，课题组发现AGGF1增强其受体整合素α7与延迟相关肽LAP-TGF-β1的相互作用，阻断LAP-TGF-β1的裂解形成成熟的TGF-β1，抑制血管平滑肌细胞中Smad2/3和ERK1/2的磷酸化，从而发挥治疗效果。
图5 新的AGGF1蛋白治疗策略可阻断TAA相关的血管炎症和重塑
(图源：Da, et al., Nature communication, 2023)
