氧化应激（Oxidative stress, OS）定义为“氧化剂和抗氧化剂之间的不平衡有利于氧化剂，导致氧化还原信号和控制的中断和/或分子损伤”。活性氧（oxygen species, ROS）是正常细胞代谢的产物，在生物系统中具有双重作用。例如，在适合细胞生理学的浓度下，它可以发挥各种生化作用，这可能有助于调节细胞活力和功能或诱导有丝分裂反应。过量的ROS可破坏细胞脂质、蛋白质或DNA，改变其正常功能并促进炎症反应。因此，氧化应激被认为与一系列的发病机制有关，包括癌症、糖尿病、肺缺血/再灌注损伤、炎症性疾病及其与血栓的形成、神经退行性疾病、心血管疾病、胎儿生长受限（FGR）和衰老过程。

 

如今，越来越多的证据表明，血小板在肿瘤发生的所有阶段都发挥着重要作用，包括肿瘤生长、外渗和转移。血小板与癌细胞相互作用可以促进肿瘤细胞的生长，增加癌细胞的可塑性，促进癌症转移。癌细胞可以通过血小板教育激活血小板，改变血小板的功能，增加血小板聚集。活化的血小板可以释放生物活性物质，如microRNA和生长因子进入血液。血小板和肿瘤的相互作用可以促进肿瘤细胞的生长，增加癌细胞的可塑性，促进癌症转移。如生长因子促进肿瘤血管生成和肿瘤转移，microRNA诱导上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）增强干细胞化疗耐药。尽管成熟的血小板缺乏细胞核，不会产生新的转录本，但除了先前的巨核细胞来源的转录本外，它们还可以通过从其他细胞中隔离生物分子来接收新的转录本。血小板可以隔离肿瘤来源的转录本并不断积累，因此是一个高度动态的RNA文库。已有研究表明，血小板通过避开免疫系统而影响癌症特征。血小板与肿瘤细胞的直接接触可以转移主要组织相容性复合体（MHC）I类分子，降低自然杀伤细胞（NK）对肿瘤细胞的杀伤作用，促进免疫逃逸。本文探讨了ROS、血小板和癌症之间的恶性循环相互作用，认为ROS可以通过血小板对肿瘤生长和转移起到促进作用。

 

 

一、血小板既是ROS的来源也是ROS的靶点

 

 

血小板含有基础水平的细胞内ROS，负责信号转导和稳态。在创伤或炎症过程中，血小板、白细胞和内皮细胞等细胞会释放ROS。当ROS积累或细胞防御系统无法代谢它们时，它们可导致OS损害。氧化应激期间，ROS的释放增加了有效血小板激活剂的浓度，包括vWF和凝血酶。随着循环中氧化负荷的增加，血小板暴露在一个促进粘附和聚集的积极环境中。此外，氧化应激是由血小板来源的ROS促成的，这进一步增加了周围环境中的ROS生成。通过这个过程，产生一个正向的反馈回路，最终可以影响其他类型的细胞，促进疾病的进展和并发症。

 

图1 氧化应激、癌细胞和血小板引起的恶性循环的图解

(图源：Zhang, et al., Pharmacological research, 2023)

 

二、氧化应激诱发癌症

 

 

研究表明，ROS诱导的基因突变，以及转录因子的调节（如缺氧诱导因子-1)，对癌细胞生存、生长、侵袭和转移中的基因表达调控非常重要，有助于致癌发生的所有三个阶段（起始、促进和进展）。癌细胞的抗氧化防御提供了强大的ROS清除能力，使其适应高度氧化的环境，避免凋亡。癌细胞最初的代谢可能不需要ROS，但在增殖时产生夸张的ROS。然而，细胞内氧化剂水平的过度增加可能是破坏细胞结构的重要中介，包括脂质和膜、蛋白质、RNA和DNA，并触发特定信号通路的激活，导致正常细胞恶性转化（表1）。

 

表1 ROS、血小板和癌症相互影响

(表源：Zhang, et al., Pharmacological research, 2023)

 

三、癌症与血小板相互作用

 

 

血小板-癌症的相互影响产生了一个恶性循环。癌细胞对血小板的特性有很大的影响，包括血小板的体积、蛋白质、mRNA含量和激活状态（表1）。血小板可以增强肿瘤细胞的侵袭和血管的通透性。肿瘤衍生因子不仅能促进血小板生成，还能激活血小板，诱导血小板聚集。活化的血小板释放α和含有一系列生长因子（ADP）、蛋白酶激活受体（PARs）、内皮生长因子（VEGF）、TGF-β、GPVI、p选择素和α ii β3)的致密颗粒。这些因素可支持肿瘤细胞增殖和血管生成，增强肿瘤细胞化疗耐药性。血小板在肿瘤细胞周围形成物理屏障，通过保护肿瘤细胞不受血液剪切力和自然杀伤细胞的伤害，促进肿瘤细胞的侵袭和转移。

 

图2 高水平的细胞内ROS可通过多种途径(破坏细胞脂质和膜蛋白、RNA和DNA等）参与癌变过程

(图源：Zhang, et al., Pharmacological research, 2023)

 

血小板衍生微泡（PMP）是在细胞凋亡和/或应激时，活化的血小板从细胞膜的细胞外芽释放的囊泡。越来越多的证据表明，PMP不仅携带和传递细胞信号，而且是止血、炎症和血管生成的重要调节因子，而且在血栓性、炎症性疾病和癌症进展中发挥作用。在氧化应激存在的情况下，ROS可以通过调节几种microRNAs的生物发生和表达促进癌变。如表2所示的一些关于ROS、miRNAs和pmp如何在癌症中相互作用的相关研究。

 

表2 ROS、miRNAs和pmp如何在癌症中相互作用的相关研究

(表源：Zhang, et al., Pharmacological research, 2023)

 

四、癌症与血小板相互作用

 

 

血小板GPVI通过结合galectin-3促进肿瘤细胞外渗和转移，也是肿瘤生长过程中血管完整性的关键调节因子。此外，ROS可通过血小板GPVI或PAR1/PAR4通路产生，激活血小板。选择性阻断GPVI功能或与其配体相互作用可能为抗癌治疗开辟新的途径。抗血小板药物似乎也是一种很有前途的癌症治疗辅助策略。如表3所示。

 

表3 靶向血小板-肿瘤相互作用的癌症治疗策略

(表源：Zhang, et al., Pharmacological research, 2023)

 

五、结论与展望

 

 

癌症因其发病率高、死亡率高、预后差而引起人们的广泛关注。癌症的发展涉及多个因素、阶段和步骤。肿瘤微环境中存在着复杂的肿瘤发病生态系统。整个癌症过程受到血小板和ROS的影响，它们都是肿瘤微环境的重要组成部分。血小板活化后释放细胞因子和生长因子，可导致ROS的产生，对癌症产生生物学影响。当癌细胞快速增殖时，其代谢加速，导致高ROS水平。癌细胞也可以影响血小板的各种特性，并改变其功能。血小板除了促进血管生成、肿瘤细胞粘附和侵袭外，还起到阻挡癌细胞的物理屏障和帮助免疫系统逃逸的作用。在这些复杂的相互作用周期中，血小板RNA可能横向运输与癌细胞进行交流（图2）。我们的假设也是，ROS可能通过血小板在各种癌症过程中发挥积极作用，为未来的临床靶点和诊断标志物提供新的思路。