揭示具核梭杆菌调控miR-122-5p表达与分泌在结直肠癌转移中的作用及机制

结直肠癌 (CRC)是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，具核梭杆菌（Fn）与CRC转移之间具有潜在联系[1]。目前，多项研究报道，Fn感染可以增加一些致癌miRNA的表达，以维持CRC细胞的稳态。[2，3]然而，Fn对CRC细胞中抑癌基因的影响知之甚少。因此，探讨Fn对抑癌miRNAs的调控作用有助于进一步了解结直肠癌的发病机制。该研究揭示了Fn感染促进结直肠癌细胞内肿瘤抑制性的miR-122-5p以外泌体包裹的形式排出胞外，导致胞内miR-122-5p水平降低，解除对靶基因FUT8的抑制，进而激活TGF-β1/Smads信号通路，促进结直肠癌转移。为Fn和外泌体miRNA成为CRC的潜在治疗靶点提供了新的证据。

该项研究表明了Fn阳性CRC组织中的miR-122-5p水平低于Fn阴性组织中的水平（图1A）。与邻近的非肿瘤正常组织相比，miR-122-5p在Fn阳性组织中的下调率达到73.3%（22/30），而在Fn阴性组织中只有40%（12/30）（图1B）。同时，miR-122-5p在Fn阳性CRC患者血清外泌体中的表达显著高于Fn阴性患者（图1C）。在Fn阳性感染组中，miR-122-5p在循环血清外泌体和组织中的表达呈显著负相关，显著优于其在Fn阴性队列（图1D）。因此，研究者们推测miR-122-5p表达在结直肠癌患者血清和外泌体中表达趋势的不一致是由Fn介导miR-122-5p包裹进外泌体排出细胞外造成的。

图1 结直肠癌患者Fn丰度与miR-122-5p表达相关

为了探索细胞内miR-122-5p是如何被递送到外泌体中的，研究团队通过过表达具有肿瘤抑制作用的miR-122-5p构建了一个不利于肿瘤细胞生长的微环境。结果表明，与未过表达组相比，miR-122-5p过表达组肿瘤细胞衍生的外泌体中miR-122-5p的表达显著升高（图2A）。进一步的RNA pulldown实验和RNA免疫沉淀实验证明hnRNPA2B1与miR-122-5p结合，控制miR-122-5p装载到外泌体中（图2B-C）。此外，Fn感染导致hnRNPA2B1水平升高 (图2D)，表明Fn通过促进抑制性miR-122-5p选择性分泌到外泌体中来促进结直肠癌转移。

图2 hnRNPA2B1介导miR-122-5p选择性分泌进外泌体

为了阐明miR-122-5p发挥作用的相关机制，该团队进一步的实验表明，FUT8是Fn感染的CRC细胞中miR-122-5p的靶基因，且Fn/miR-122-5p/FUT8轴通过激活TGF-β1/Smads信号通路促进EMT（图3A-H）。

图3 Fn/miR-122-5p/FUT8轴通过TGF-β1/Smads信号通路促进EMT

图3 机制图

文章结论与讨论，启发与展望

本研究阐明了Fn感染通过外泌体排出miR-122-5p促进CRC恶性表型。此外，miR-122-5p/FUT8/TGF-β1/Smads轴在Fn诱导的CRC转移过程中发挥了重要作用（图4），揭示了Fn诱导miRNA促进结直肠癌转移的新机制。该研究为靶向微生物群和miRNAs以防止肠道肿瘤转移开辟了新的途径。