新生儿通常被认为对感染更加敏感，但主要是由少部分病原菌引起，这些病原菌称为新生儿病原菌（neonatal pathogens），而许多在成年个体中引发感染的细菌很少在新生儿中发生。通常认为新生儿免疫系统发育不健全，主要通过母体获得性免疫抵抗感染[1]。流行病学观察发现新生儿易感无乳链球菌（Streptococcus agalactiae, GBS），却很少感染肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae , Spn）和酿脓链球菌（Streptococcus pyogenes ,GAS）。在鼻拭子检测中发现Spn在儿童群体中最高，表明环境中并不缺少Spn，但新生儿却很少感染Spn[2-3]。这种流行病学观察与新生儿免疫耐受/弱免疫力特征相悖，提示新生儿体内可能也存在激活性机制帮助抵抗感染。
揭示新生儿体内巨噬细胞胞葬功能缺陷，破坏了中性粒细胞的平衡，增加了中性粒细胞CD11b介导的补体调理吞噬功能(opsonophagocytosis)，帮助新生儿抵抗特定病原体感染，揭示了年龄依赖的抗菌机制。
为了探索侵入性感染是否具有年龄依赖的敏感性差异，作者选用新生鼠（neonatal，出生6-9天）和成年鼠（adult，6-14周龄）通过腹腔注射（intraperitoneal, IP）新生儿非易感性肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae, Spn）。作者发现与成年鼠相比，新生鼠的生存期明显延长，外周血和脾脏中细菌载量明显减少。用相同剂量的Spn感染新生鼠和未成年鼠（出生21-28天的小鼠），同样发现新生鼠的抗菌能力显著高于未成年鼠。
作者发现新生鼠体在感染24h就有抗菌保护作用，考虑到新生儿体内并没有Spn特异性抗体，这种短时间内的保护作用很可能是通过天然免疫细胞实现。通过抗体清除以及CCR2缺陷小鼠实验发现新生小鼠的抗菌作用主要由中性粒细胞介导，而不依赖于单核细胞（图1）。
图1. 新生儿通过中性粒细胞抵抗Spn感染
(图源：Bee, et al., Immunity, 2023)
考虑到中性粒细胞在非新生鼠中也发挥抗菌作用，那么新生鼠的中性粒细胞在表型上是否区别于非新生鼠？通过流式分析不同年龄阶段骨髓和外周血中的中性粒细胞发现，新生鼠中性粒细胞CD11b分子表达明显升高，并表现出年龄依赖性表达降低，在人新生儿外周血中也发现了相同的现象。
CD11b是β2整合素异源二聚体的一部分，能够识别锚定在细菌表面的补体分子C3，从而触发中性粒细胞对细菌的吞噬[4]。人的中性粒细胞主要通过CD11b识别锚定在Spn表面的C3分子，实现对Spn的控制[5]。因此增加的CD11b分子是否促进了C3依赖的中性粒细胞吞噬能力呢？在体外中性粒吞噬细菌实验中发现，正常血清条件下新生小鼠中性粒细胞吞噬细菌的比例明显高于成年鼠，而在热灭活血清实验中，吞噬能力消失。说明C3-CD11b相互结合在中性粒吞噬细菌中的重要性，并且发现在新生小鼠中有更多的中性粒细胞参与吞噬细菌。用CD11b全敲小鼠（Itgam-/-）和半敲除小鼠（Itgam+/-）进行实验，发现CD11b的缺失不影响血液中中性粒的数量，新生鼠中中性粒细胞抗细菌作用与CD11b的高表达有关。作者通过眼睛毒蛇因子清除C3补体以及更换血清型细菌实验，进一步确定了CD11b的保护作用依赖于与补体分子C3结合。过继回输野生型新生儿中性粒细胞的Itgam-/-小鼠获得了更好的抗菌保护作用。综上所述，新生儿抗Spn能力的增加与中性粒细胞CD11b的高表达有关（图2）。
图2. 新生儿中性粒细胞高表达CD11b并通过CD11b-C3途径吞噬Spn
(图源：Bee, et al., Immunity, 2023)
在外周广泛循环的中性粒细胞在接近其生命终点时会形成一种 “衰老”表型，表现为低表达淋巴组织趋化因子CD62L，高表达CXCR4[6-7]。衰老的中性粒细胞也会高表达CD11b，那新生鼠中性粒细胞是否具有衰老表型？作者通过流式分析发现新生鼠中CD62Llo的中性粒细胞比例明显增加，并且这群细胞表达高水平的CD11b、CXCR4以及其它衰老标志CD45hi、Ly6Glo。这些结果说明在新生鼠外周血中存在大量衰老的中性粒细胞（图3）。
图3. 新生儿中性粒细胞具有“衰老”表型
(图源：Bee, et al., Immunity, 2023)
除了在表型上不同外，作者发现在新生鼠中外周血中存在更多的中性粒细胞，中性粒细胞的增多是否与衰老细胞没有得到及时清除有关？衰老细胞的清除主要通过CD169+巨噬细胞的胞葬作用(efferocytosis)实现，作者发现在新生鼠脾脏、肺脏以及骨髓中CD169+的巨噬细胞均较成年鼠少，并且参与或诱导巨噬细胞胞葬作用的相关的分子Lxra、MertK、Abca1以及Gas6表达水平明显减低。这些结果说明在新生鼠中驱动胞葬作用的相关分子表达受损，这增加了衰老中性粒细胞在新生鼠中的累积。
图4. 新生儿脾脏免疫荧光成像
(图源：Bee, et al., Immunity, 2023)
用白喉毒素DT特异性诱导CD169-DTR小鼠巨噬细胞清除，增加了成年鼠中衰老中性粒细胞的比例和数量，并且这些衰老的中性粒细胞高表达CD11b，这种瞬时胞葬作用缺陷的小鼠增加了对细菌的抵抗作用，而且这种抗菌作用依赖于CD11b-C3途径。Mertk是参与巨噬细胞胞葬衰老中性粒细胞的一个受体[8]，在新生鼠巨噬细胞中低表达，在髓系细胞特异性敲除Mertk的成年小鼠中，增加了CD11bhi衰老表型的中性粒细胞数量，并且提高了成年小鼠对细菌的保护作用。这些结果说明在新生鼠中损伤的巨噬细胞胞葬作用促使了CD11bhi衰老中性粒细胞的累积增加了新生鼠对Spn的抵抗作用。
作者进一步用另一株非新生儿易感菌GAS同样验证了新生儿通过CD11b-C3依赖的方式抵抗感染，说明这种抗菌机制在新生儿抵抗非易感菌感染过程中广泛存在。而新生儿之所以对新生儿易感菌GBS敏感是因为抗GBS机制不依赖于CD11b-C3。
图5. 工作机制图
(图源：Bee, et al., Immunity, 2023)
