类固醇受体共激活因子（ Steroid Receptor Coactivator，SRC）家族由三个成员组成，SRC1（或NCOA1）、SRC2（或NCOA2/TIF2/GRIP1）和SRC3（或 NCOA3/pCIP/ACTR/AIB1）。SRC不直接与目标DNA 结合，它们通过与类固醇核受体以及其他转录因子相互作用来调节基因转录，从而发挥共激活作用。研究表明，SRCs在癌症、代谢病症、人免疫缺陷病及炎性疾病中富集。然而, 它们在免疫系统中的功能一直被忽视。SRC2 在T细胞中的功能至今未知。
CD4 T细胞的激活、增值和分化成为效应T细胞是适应性免疫反应的第一步，对机体清除病原微生物具有重要作用。然而，过度和失控的激活又会引起炎性反应并导致自身免疫疾病。在静息状态和激活状态下，CD4 T细胞的能量消耗存在显著差异。静息状态的T细胞新陈代谢慢、营养素摄入少、糖酵解速率低，ATP主要由氧化磷酸化（OXPHOS）产生。激活后的CD4 T细胞代谢重编程，快速增加营养吸收以及蛋白质、脂质和核苷酸的合成积累，ATP主要由糖酵解（glycolysis）和谷氨酰胺分解（glutaminolysis）产生。代谢重编程的紊乱可直接导致CD4 T细胞功能失调。
该研究表明SRC2作为c-Myc的共激活因子，通过上调c-Myc的活性，刺激了L型氨基酸转运体1（Slc7a5）在CD4 T细胞上的表达，增加氨基酸的摄入和ATP的合成，是维持CD4 T细胞正常免疫响应的必要因子。
研究者发现，SRC2在CD4 T 细胞上条件性敲除后的小鼠几乎不产生的免疫反应，表现在对实验性自身免疫脑脊髓炎模型（EAE）和肠炎模型不响应（图1A），并且敲除SCR2的CD4 T 细胞在激活、增值和分化成辅助Th17细胞的过程中有重大缺陷(图1B)。此外，敲除后的CD4 T细胞表现为ATP合成降低，必需氨基酸的摄入减少，糖酵解异常升高（图1C）。进一步的机理研究表明，SRC2作为c-Myc 的共激活因子，直接与c-Myc结合，增加了c-Myc的活性和其下游目标基因的表达。SRC2敲除后显著降低了c-Myc的活性，尤其是显著降低了Myc下游目标蛋白Slc7a5的表达。Slc7a5负责催化中性氨基酸穿过质膜的转运，是几种必需氨基酸如亮氨酸、色氨酸、苯丙氨酸和谷氨酰胺的主要转运蛋白，在谷氨酰胺分解途径中有重要作用。敲除SCR2的CD4 T细胞因亮氨酸、色氨酸、苯丙氨酸等必需氨基酸的摄入降低，谷氨酰胺分解途径受阻、代谢途径紊乱、ATP供应不足，最终导致了激活、增值和分化成辅助Th17的失败（图1D）。在敲除SCR2的CD4 T细胞中过表达Slc7a5可以促进CD4+ T细胞增殖和IL-17A 的产生以及T细胞诱导的EAE的能力。
图1：RC2作为c-Myc的共激活因子，通过上调c-Myc的活性，刺激了L型氨基酸转运体1（Slc7a5）在CD4 T细胞上的表达，增加氨基酸的摄入和ATP的合成，是维持CD4 T细胞正常免疫响应的必要因子。
图2：文章总结图
在这项研究中，研究者首次揭示了SRC2作为Myc 的共激活因子，在CD4 T细胞激活过程中上调氨基酸转运蛋白Slc7a5。敲除SRC2 的T细胞和敲除c-Myc的T细胞具有相似的Slc7a5低表达，显示SRC2 在c-Myc上调Slc7a5中具有关键作用。Slc7a5是激活的T细胞中重要的氨基酸转运蛋白，负责转运必需氨基酸如亮氨酸、色氨酸、苯丙氨酸和谷氨酰胺等，在谷氨酰胺分解途径中有重要作用。Slc7a5的缺失影响了T细胞对重要氨基酸的摄入，并使下游的细胞活动功能失调。
CD4 T细胞的激活、增值和分化成为效应T细胞是适应性免疫反应的第一步，对机体清除病原微生物具有重要作用。然而，过度和失控的激活又会引起炎性反应并导致自身免疫疾病。该研究成果证明了SRC2在T细胞激活中的重要功能，SRC2可能是T细胞介导的免疫反应潜在的治疗靶点， 对于研究T细胞介导的自身免疫疾病的临床治疗具有重要意义。
