细胞衰老是一种细胞永久性增殖停滞的状态。研究表明，糖尿病促进衰老细胞的病理性积累，从而影响细胞的运动和增殖。衰老被认为是慢性创面愈合不良的结果。然而，导致衰老细胞停留在糖尿病创面的潜在机制仍有待阐明。在糖尿病中观察到铁代谢紊乱影响了铁死亡和铁蛋白自噬，这与糖尿病的发生和发展直接相关。
该研究发现衰老成纤维细胞NCOA4表达减少影响铁蛋白自噬过程，因此对铁死亡抵抗并阻碍了衰老成纤维的清除。初步揭示了糖尿病创面中衰老细胞蓄积的分子机制，为探索清除衰老细胞促进糖尿病创面愈合提供理论依据。
研究者发现糖尿病创面中存在大量衰老细胞，并认为这些衰老细胞是影响糖尿病创面不愈合的主要原因。为了进一步研究衰老细胞影响创面愈合的原因，在体外利用高糖诱导的衰老成纤维细胞进行机制探究。发现erastin（铁死亡诱导剂）处理后衰老成纤维细胞不能发生铁死亡（图1），并且与正常成纤维细胞相比，衰老成纤维细胞铁蛋白（FTH1）表达增加，游离铁离子含量减少，铁蛋白自噬过程的伴侣蛋白（NCOA4）的表达也明显减少（图2）。然而，利用转染技术过表达衰老成纤维细胞内的NCOA4后发现FTH1表达减少，游离铁离子含量增加。并且NCOA4表达升高后衰老细胞对erastin的敏感性也增加（图3）。以上结果证明衰老细胞由于NCOA4表达减少导致铁蛋白自噬过程受损，铁蛋白在创面中大量蓄积并结合铁离子使细胞内游离铁离子减少从而表现为对铁死亡不敏感。另外，动物实验发现erastin可以加速糖尿病小鼠和非糖尿病小鼠的创面愈合速度，但不会影响铁蛋白自噬过程。
图1.衰老成纤维细胞对铁死亡不敏感
图2.衰老成纤维细胞铁蛋白自噬过程受损
图3. NCOA4的过表达修复了衰老成纤维细胞的铁蛋白自噬
该研究证明了衰老成纤维细胞中NCOA4调节铁死亡的作用，由于NCOA4表达减少导致衰老成纤维细胞中铁蛋白和铁离子的蓄积。另外还观察到诱导糖尿病小鼠铁死亡一定程度上促进了创面愈合。未来的研究应该集中于针对细胞衰老的病理生理，并减轻其对糖尿病伤口愈合的负面影响。该研究提供了初步证据表明，使用铁死亡诱导剂治疗可以加速糖尿病创面的愈合。但由于伤口环境的内在复杂性，不能排除erastin通过其他过程促进糖尿病伤口愈合的可能性。因此，在复杂伤口环境中，针对诱导衰老细胞死亡和实现精准管理是一个有前途的方向。总的来说，该研究为未来开发针对糖尿病创面中铁蛋白自噬和清除细胞衰老的治疗提供了坚实的基础。
