VEGF-B新发现 - 北京螽斯羽

现有抗新生血管治疗对许多癌症无效，在眼新生血管疾病中也只对部分患者有效，目前机制不明[1-5]。FGF2/FGFR1在许多肿瘤中高表达，是肿瘤逃逸抗VEGF治疗的机制之一。揭示了VEGF-B令人意想不到的限制血管生成的功能，并阐明了其分子机制，为上述现象提供了至少一种可能的解释。本研究显示，VEGF-B结合FGFR1，诱导FGFR1/VEGFR1复合物的形成，从而抑制FGF2/FGFR1介导的Erk激活、血管生成、以及肿瘤生长，发现了一个新生血管调控的崭新机制。

VEGF-B于1996年被发现，但迄今为止，其在血管系统中的作用仍不甚明了，不同实验室报道了不同的发现。VEGF-B的促血管生成/存活作用主要报道于组织退化/死亡的条件下，如心肌梗死、心力衰竭或神经退行性变中（生长因子缺乏）[6-10]。同时，多个实验室也报道了VEGF-B的抗新生血管和抗肿瘤作用[11-14]。诸多文献显示，在癌症病人中，高VEGF-B水平与肿瘤患者高生存率和底肿瘤血管生成相关[11，12，15]，而低VEGF-B水平与低肿瘤患者生存率和高肿瘤血管生成相关[11，16]。特别是在乳腺癌病人中，低VEGF-B水平与高乳腺癌风险相关，而高VEGF-B水平与低乳腺癌风险相关[12]。的确，VEGF-B的已知受体VEGFR1 [17]也同样被发现具有抑制新生血管的作用[18-20]，而且，在乳腺癌患者中，与VEGF-B相似，高VEGFR1表达与高乳腺癌患者生存率相关，而低VEGFR1表达与低生存率相关[21，22]。尽管这些研究都提示了VEGF-B的抗血管生成和抗肿瘤作用，但由于机制不明，这些发现很大程度上都被忽视了。抑制VEGF-B和其他VEGF家族成员的药物被用于治疗癌症和其他新生血管疾病，然而，这些治疗在许多患者中缺乏疗效[3-5]。

既然VEGF-B可以促进[7，10，23，24]也可以限制血管生成[11，13，14]（以及本研究），那么VEGF-B在什么条件下促进以及什么条件下限制血管生成？什么因素造成这个转换？本研究显示，至少一个因素是FGF2/FGFR1的表达水平。也就是说，当FGF2/FGFR1高表达时，VEGF-B通过抑制FGF2/FGFR1来限制血管生成（图1a）。反之，当FGF2/FGFR1不（低）表达时，VEGF-B没有FGF2/FGFR1可以抑制，转而通过已知的促血管存活作用来提高血管生成[6-10]（图1a）。的确，VEGF-B的促血管生成作用主要是在组织或血管退化/死亡（FGF2/FGFR1缺乏）的条件下被发现的，如心肌梗死或视网膜退化[10，23，24]。VEGF-B在脉络膜新生血管小鼠模型中被发现具有促血管生成作用[7]，然而，实际上，这些模型更接近血管退化（而不是生长）模型，因为这些模型中的新生血管最终几乎自发性完全退化消失[25-26]。因此，当血管退化/死亡时，VEGF-B已知的抗凋亡作用[8，9]能够提高血管存活，维持正常血管密度（图1b）。

图1. VEGF-B通过抑制FGF2/FGFR1来限制血管生成

图2. 作用关系图

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，当FGF2/FGFR1过多时（如肿瘤中），VEGF-B通过限制FGF2/FGFR1通路来避免血管过度生长（图2右）。相反，当FGF2/FGFR1缺乏时（如心肌梗死或中风），VEGF-B促进血管存活使其免于死亡（图2左）。VEGF-B通过这样一个高效而安全的“警察”作用来维持和平衡血管的正常密度（图2中）。这些颠覆性的发现将促使血管研究领域重新审视多年来对于VEGF-B的认知，尤其是在FGF2/FGFR1高表达时，抑制VEGF-B的治疗策略需谨慎考虑。