开发基于网络的寻找隐藏驱动因子的新算法

在疾病机制研究中，许多重要的转录因子、信号蛋白质（例如激酶）可能不会在疾病样本中检测到遗传变异，或者不会在mRNA水平、蛋白质水平上检测到显著差异表达，但是它们可能通过转录后修饰或翻译后修饰等过程，对其下游调控的生物学通路产生巨大影响，最终影响疾病发生或特定表型的形成。我们将此类核心调控元件称为“隐藏驱动因子（hidden driver）”。隐藏驱动因子可以成为疾病机制研究的突破口，隐藏驱动因子活性水平的定量分析可用于生物标志物发掘和用药方案精准化研究。

为了让更多的研究者受益于隐藏驱动因子的挖掘分析，开发了寻找疾病关联隐藏驱动因子的新算法流程--NetBID2，并于近日在《Nature Communications》杂志上发表，题目为“NetBID2 provides comprehensive hidden driver analysis”。

NetBID2算法开发的初衷：“寻找隐藏驱动因子很重要，因为这些因子可能是优选的药物靶点，可以快速推动后续的临床试验。并且，我们可以根据分析结果，将已经获得FDA批准的药物重新用于新适应症疾病人群，从而获益。NetBID2算法流程的开发可以使这一过程更加快捷。”

由于隐藏驱动因子的活性取决于翻译后修饰和其他传统测序无法看到的机制，因此无法通过传统的基因组学或转录组测序方法来发现它们。NetBID2是2018年开发的NetBID算法工具的升级版本，可以从“大数据”中挖掘出更多有效信息来寻找隐藏驱动因子。NetBID2的基本原理是，通过获取转录组测序信息构建特定生物学条件下的转录调控网络，根据网络中基因的表达关系及其表达量，来寻找哪些转录因子或者信号蛋白位于疾病调控的核心枢纽领导全局，这些“领导者”就是隐藏驱动因子。为了证明NetBID2的分析能力，本文展示了它在三个研究案例中发现了生物学上有意义的隐藏驱动因子：成人肺癌样本中隐藏驱动因子MYC、儿童白血病中隐藏驱动因子NOTCH1以及正常免疫系统中隐藏驱动因子Gabpa。

文章结论与讨论，启发与展望

NetBID2不仅是个算法软件，也是一个系统流程框架，提供了数据预处理、结果可视化等辅助功能，并且配套Shiny软件包，可提供本地化平台的搭建部署。NetBID2源代码可以在Github进行下载(https://github.com/jyyulab/NetBID)，同时St. Jude Cloud (https://www.stjude.cloud/)提供了在线版本，供科学家免费使用，以进一步辅助更多科学家发现疾病隐藏驱动因子。