自噬是一种进化上保守的溶酶体降解途径，它将不需要的细胞货物封存到具有双层膜的自噬体中，降解异常的细胞质成分，更新细胞内物质，以维持细胞、组织和机体的平衡[1]。除了对自噬过程的研究外，关于自噬和各种生物过程串扰，自噬调控和疾病的讨论也是必不可少的。然而，自噬如何参与疾病发生以及自噬如何参与疾病治疗效果的分子机制仍有待研究。众多研究表明，导致病理生理学失调的自噬基因突变与人类疾病有关。自噬研究主要集中在破译错综复杂的分子机制和关键的信号通路，揭示了自噬与人类疾病之间的潜在关系。阐明人类疾病中调节自噬的机制是开发靶向自噬的候选药物来治疗各种人类疾病的基础，包括癌症、心血管、神经退行性疾病、免疫、代谢、胃肠道、肺部和肌肉骨骼疾病[2]。对于自噬的研究仅仅依靠实验手段是有局限性的，in silico 方法可以揭示过往研究积累的大数据背后的生物学意义，辅助实验手段，开展新的自噬调控研究。
这篇综述总结了一系列in silico方法，包括数据库、系统生物学网络方法、组学分析、数学模型和人工智能方法，这些方法作为辅助实验的计算机手段，在存储和分析海量实验数据方面发挥了关键作用。试图指导调节自噬以达到潜在的治疗目的，这将为更有前景的治疗策略提供一个新的见解。
自噬是一把双刃剑，对正常生物体和肿瘤都有促进和抑制作用[3,4]。一方面，自噬可以增强组织细胞或肿瘤细胞对压力的耐受性，维持其在不良环境中的生存，但另一方面，自噬可以在细胞发育的不同阶段抑制细胞的生成和转移，甚至作为一些凋亡缺陷的肿瘤细胞的死亡途径。抑制自噬可以减弱细胞对癌症药物治疗压力的抵抗力，促进癌细胞的死亡[5]。然而，一些研究表明，自噬的激活可以促进肿瘤细胞释放ATP和招募免疫因子，增强肿瘤特异性免疫反应，从而抑制肿瘤的生长和转移[6]。由于自噬的双重功能，针对自噬的临床治疗有两种思路：抑制保护性自噬，促进自噬依赖的癌细胞死亡，以提高癌症的治疗效果；抑制过度自噬，促进保护性自噬，以提高神经退行性疾病或心衰等常见疾病的疗效。
与自噬有关的数据库包含与自噬调节有关的RNAs、蛋白质、化合物和疾病。数据库不仅是信息存储库，还具有内置的分析工具，比如分子对接、目标预测和功能富集分析，以分析、研究和可视化原始数据，进一步指导调节自噬治疗疾病的研究。这些数据库构建在内容上有偏重性和规则的独特性，这有利于快速完成数据库建设，但也阻碍了数据库资源共享，因为各个数据库的自我规则会造成用户访问不便。更新数据，扩展数据库内嵌的分析工具，是保证数据库时效性，纠错性和系统性的有效手段。
生物网络是一个复杂的网络，其中的节点可以是基因、RNA、蛋白质、代谢物等。网络的边缘对应于节点之间的物理、生物化学和功能的相互作用。生物分子之间的相互作用是动态的，因为节点之间的边可以随着内部基因调控和外部环境的变化而改变。网络分析是生物网络的重点。生物分子的显著变化及其在网络中的相互作用形成了差异化的网络，对细胞信号传递、细胞发育、环境压力、疾病状态转变和药物治疗具有至关重要的参考价值[7]。系统生物学方法被应用于整体研究生物系统组成以及这些成分在背景条件下的相互关系。新兴的治疗策略针对的是与自噬有关的各种生理过程和病理状况，而不是基因或蛋白质等单个因素，重点是整体分析，提供模块之间的连接，促进治疗策略的制定。本节列出了系统生物学方法，以进一步开展实验，破译自噬机制，评估自噬和自噬相关疾病之间的串扰。
组学分析方法是指高通量测序和分析组学数据的手段。根据分析目标的不同，组学方法主要分为基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学。组学方法与生物信息学相结合，可用于分析自噬调节因子的差异水平，揭示自噬调节的新机制，并阐明自噬与其他生物过程的关系。
数学建模是一种强大的数学方法，它以数字和数学逻辑为基础，通过抽象和简化，建立一种近似的描述来解决各种实际问题。基于研究自噬的大量数据集，通过in silico方法对自噬的研究已经推进到数学建模。自噬通量描述了对自噬途径动态特征的测量，对这种测量有助于选择与疾病发生有关的重要变量。准确测量自噬体通量的实验方法主要是光学显微镜和荧光探针，它们有一些缺点，包括背景信号噪声[8]。细胞从自噬到凋亡的转变往往导致细胞环境失调，从而导致癌症和其他疾病。数学模型可以构建描述细胞命运决定的分析框架，以协助预测和治疗性地干预细胞的命运。
人工智能是指将人类的智慧应用于具有主要计算能力的机器，通过算法来模仿人类的思维。作为人工智能的一个分支，基于深度学习（DL）的机器学习（ML）已被应用于不同的领域，尤其是医学领域，包括疾病诊断、药物开发和预后预测[9]（图4）。最近，基于人工智能的研究工具和方法揭示了疾病的遗传变异和异常，并参与了对自噬失调引起的几种癌症的治疗[10]。药物治疗大多通过蛋白质靶点发挥作用，因此寻找新的蛋白质靶点和相应的药物开发有利于治疗自噬相关疾病[11]。通过自噬的研究积累的多样化、高质量大数据是人工智能进行特征工程的前提。随着人工智能的高速发展和对自噬的进一步研究，大量基于人工智能的新模型被引入自噬的治疗策略。
图4 In silico方法研究自噬调控的优缺点示意图
In silico方法可以辅助研究人员分析隐藏在大数据背后的生物信息，以获得对自噬研究更全面的见解，为自噬相关疾病制定详细的治疗策略。In silico方法是在实验方法提供的大量数据的基础上构建的。这些通过计算方法得到的结果需要通过实验方法来证实，而那些没有经过实验验证的结果应该被谨慎对待。
