糖尿病是一种以持续慢性高血糖为特征的代谢异常综合征，发病率逐年上升。糖尿病不仅单独致病，还是阿尔茨海默症（AD）等神经退行性疾病的风险因素，加速了病理进程，致使糖尿病合并阿尔茨海默症（TA）患病率逐年升高。在临床治疗中，目前尚无治疗合并症的特效药，且毒副作用较大。人体肠道原住细菌Akkermansia muciniphila（A. muciniphila）是一种丰富的肠道益生菌，既能正向调节肠道菌群和改善肠道通透性，又能增加机体产热和胰岛素的分泌，调节胰岛素抵抗，改善全身和脑部代谢，减少病理对全身和脑部的毒害作用。

作者通过高糖丰年虫喂食法构建了Ⅱ型糖尿病（T2DM）模型，随后在糖尿病模型的基础上通过AlCl₃·6H₂O溶液浸泡法构建了糖尿病合并阿尔茨海默症模型，为了验证模型是否构建成功，在模型构建结束后通过神经行为学实验评价了模型的记忆、焦虑、攻击性和社交偏好行为。结果表明TA组相比于空白对照组（CG）出现了明显的记忆、焦虑、攻击性和社交偏好障碍，且TA组相比于单独AD和T2DM组行为障碍再次增加。

图1 AAK防治2型糖尿病合并阿尔茨海默症的设计策略

图2 斑马鱼在攻击性、社交偏好实验中的攻击性和社交偏好行为

随后作者通过对血糖、BMI和TA相关的指标进行测定显示TA组相比于CG组血糖、BMI和相关病理特征的明显升高，且TA组相比于单独AD和T2DM组部分疾病指标再次增加，表明模型构建成功。还验证了巴氏杀菌前后A. muciniphila的形态结构、粒径、Zeta电位和总蛋白含量。

图3 斑马鱼血糖、BMI和全身样本指标检测

图4 各组斑马鱼肠道菌群差异

接着作者通过对TA组斑马鱼每天给予10μL 5×10⁹ CFU/mL巴氏杀菌后的A. muciniphila以评价对TA的治疗作用，同时在TA模型构建过程中给予巴氏杀菌后的A. muciniphila以评价对TA的预防作用。在治疗结束后，同样对各组斑马鱼进行神经行为学和相关指标的检测以评价巴氏杀菌后的A. muciniphila对TA的治疗和预防作用。结果显示，在经巴氏杀菌后的A. muciniphila治疗后，治疗组（TAAT）记忆、焦虑、攻击性和社交偏好行为明显改善，且预防组（TAAP）相比于TAAT效果更加。血糖和BMI结果显示治疗组和预防组均达到正常水平。相关病理指标检测结果显示，在经治疗和预防处理后，部分指标明显改善，虽个别指标与CG组仍有部分差异，但相比于TA组明显改善。

作者还对各组肠道菌群进行了16S rRNA测序，结果表明，A. muciniphila部分恢复了TA斑马鱼肠道菌群丰富度。斑马鱼模型建立成功后，T2DM、AD、TA与CG相比，肠道菌群发生变化（图4A-B）。在给予巴氏杀菌后的 A. muciniphila后，TAAT和TAAP都表现出良好的群落多样性、物种分布多样性和均匀性。最后作者还对A. muciniphila对TA的治疗和预防作用机制进行了讨论（图5）。

图5 A. muciniphila改善和预防糖尿病和并阿尔茨海默症的潜在作用机制