18101298214
  1. 首页
  2. 实验手册

报道Zhx2调控胰岛β细胞功能和数量抑制糖尿病进展

发布日期：2023/8/21 16:26:00
糖尿病（Diabetes）是以高血糖为特征的代谢性疾病，长期代谢紊乱可造成多器官功能损伤，现已成为全球流行病。2型糖尿病（Type 2 Diabetes，T2D）为糖尿病的主要类型，患病人数约占糖尿病人群的90%以上[1]。T2D与β细胞异常增殖和慢性炎症密切相关，β细胞数量不足及功能障碍导致胰岛素分泌缺陷和血糖水平升高，这是T2D进展的关键因素[1]。在糖尿病前期，干预β细胞关键基因有助于维持β细胞功能，逆转糖尿病表型[3]。因此，深入研究糖尿病致病机制，发现调控β细胞功能的潜在靶点，将为T2D干预提供新的策略。
 
此前报道，Zhx2（Zinc fingers and homeoboxes protein 2）参与调控多种细胞的发育和增殖，在免疫调控和炎症性疾病中也发挥重要作用[4]。然而，Zhx2在T2D中的确切作用仍然未知。
揭示了Zhx2通过转录调控胰岛β细胞关键因子Pax6维持β细胞量和胰岛素分泌功能，将Zhx2鉴定为潜在干预靶标。
 
 
研究报道，高脂饮食（HFD）诱导的T2D模型通过促进β细胞增殖从而增加β细胞质量[5]。该研究发现，高脂喂养的胰岛β细胞特异性敲除Zhx2小鼠（Zhx2BKO）表现为空腹血糖显著升高（图1A）、空腹胰岛素水平降低（图1B）、糖耐量异常（图1C）和葡萄糖刺激的胰岛素分泌水平降低（图1D）。对胰岛β细胞进行胰岛素和Ki67染色，显示Zhx2BKO小鼠胰岛β细胞量显著降低（图1E），并且β细胞增殖降低（图1F）。以上结果表明，胰岛β细胞敲除Zhx2加快HFD诱导的小鼠糖尿病进展和β细胞量降低。
 
图1. 高脂饮食导致Zhx2BKO小鼠糖尿病进展加速
 
为明确Zhx2对β细胞增殖和胰岛素分泌的调控，利用MIN6细胞和小鼠胰岛进行相关研究。结果显示，干扰Zhx2表达导致MIN6细胞增殖显著降低（图2A-B）。过表达Zhx2上调了高糖刺激的胰岛素分泌（图2C）。此外，离体胰岛的GSIS实验表明，高糖刺激后Zhx2BKO小鼠的胰岛素分泌水平显著降低（图2D）。体外实验进一步证实，Zhx2促进β细胞增殖和胰岛素分泌功能。
 
图2. Zhx2促进胰岛β细胞增殖和胰岛素分泌
 
为探究Zhx2调控胰岛β细胞功能的分子机制，确定Zhx2的作用靶点，对ccRCC (透明细胞肾细胞癌)[4]的ChIP-sequencing数据中的Zhx2靶基因、人T2D胰岛中下调的基因(GSE50398) [6]以及胰岛β细胞中高表达的基因(GSE80673)[7]进行了聚类分析，富集到PAX6和SLC2A2（图3A）。研究证实，Pax6可与调节β细胞的多个关键基因启动子区域结合，如SLC2A2、Pdx1、MafA和INS[8]。结合数据库分析结果，推测Zhx2可能通过依赖Pax6的方式调节β细胞功能。
 
为证实Zhx2对Pax6的调控作用，利用MIN6细胞过表达Zhx2。结果显示，过表达Zhx2使Pax6表达显著上调（图3B）。利用双荧光素酶报告基因和ChIP实验，证实Zhx2增强了Pax6启动子活性并与Pax6启动子结合（图3C-D）。以上实验表明，Zhx2可与Pax6启动子区域结合，从而正向调节Pax6的转录。
 
接下来，验证了Pax6是否参与Zhx2介导的对胰岛β细胞增殖和功能的调控。结果显示，在Pax6过表达的MIN6细胞中，Zhx2缺乏导致高糖刺激的胰岛素分泌降低被逆转（图3E），并逆转胰岛β细胞关键基因的表达（图3F）。利用Pax6的小干扰进行反向验证，进一步证实了Pax6参与Zhx2对β细胞功能的调控（图3G）。
 
图3. Zhx2依赖Pax6调控胰岛β细胞功能
 
图4.文章总结图
 
文章结论与讨论，启发与展望
 
本研究明确了Zhx2调节β细胞功能和质量及在T2D中的作用。确定Zhx2是β细胞中Pax6的关键调节因子，增强Zhx2的表达可能有助于逆转糖尿病条件下β细胞的损失，表明靶向Zhx2可能为糖尿病治疗提供一种新的干预策略。然而，该研究仍存在局限性。证实Zhx2通过Pax6发挥其功能，然而Zhx2能否直接结合下游靶点的启动子区域来转录调控基因的表达尚不清楚。结果显示，干预Pax6表达可部分恢复Zhx2对胰岛β细胞功能的促进作用，提示仍存在其他机制参与Zhx2调节β细胞功能的作用。此外，该研究缺乏临床样本验证。
上一篇：解析新型的mRNA翻译起始调控通路 下一篇：发表用于分析人类植入前胚胎培养基游离DNA甲基化组的新方案
已经到最底了
订购指南
服务支持
新闻资讯
关于我们
微信扫一扫