揭示HDAC3在急性肺损伤中重要作用及机制

脓毒症（sepsis）诱导的急性肺损伤（acute lung injury，ALI）是重症监护室患者中最常见的并发症之一[1]。肺部是全身血液进行氧合和气体交换的重要场所，极易受到脓毒症影响。一旦机体遭受到严重感染，肺组织内大量炎性细胞募集并激活，肺泡上皮屏障破坏，大量微生物颗粒、坏死细胞及内容物等细胞毒性物质穿过屏障进入肺泡腔内，引发患者通气血流比例失衡、低氧血症及肺顺应性下降，最终导致患者因严重的不可逆的呼吸衰竭而死亡[2]。因此，探寻脓毒症发生时肺泡上皮屏障损伤的发病机制并开发维持肺泡上皮屏障完整的有效药物具有重要的临床意义。

该研究揭示了在II型肺泡上皮细胞中，组蛋白去乙酰化酶3（Histone deacetylase 3，HDAC3）通过调节叉头框蛋白O1（Forkhead box O1，FOXO1）的去乙酰化并激活了Rho相关蛋白激酶1（Rho-associated protein kinase 1，ROCK1）的转录，导致ROCK1介导的线粒体质量控制（mitochondrial quality control，MQC）紊乱，进而造成上皮屏障破坏，加重脓毒症发生时ALI的病理损伤程度。该研究同时发现使用小分子抑制剂RGFP966靶向抑制HDAC3酶活性，可能通过维持上皮屏障完整性发挥防治ALI的重要作用。

线粒体作为细胞内细胞器，在产生ATP、调节分解代谢和合成代谢过程以及维持真核细胞中的细胞氧化还原稳态方面具有重要作用[3]。作为活性氧（ROS）主要的细胞内来源和主要靶标，线粒体极易受到某些应激刺激的损害。在机体中，线粒体融合分裂、线粒体生物发生、线粒体自噬和线粒体氧化还原调节等机制协同作用以维持线粒体的完整性和功能，其缺失可能导致细胞死亡，组织损伤甚至器官衰竭[4]。先前的研究表明，线粒体损伤和功能障碍可以通过钙失调、能量衰竭、细胞凋亡和血红素稳态丧失来促进上皮屏障损伤[5]。在该研究中，作者发现脓毒症发生时，II型肺泡上皮细胞中HDAC3明显异常升高。HDAC3缺失可以明显抑制了LPS刺激后AT2的凋亡程度，并显著改善LPS导致的上皮屏障破坏。同时，LPS依赖HDAC3造成了肺泡上皮细胞中线粒体裂变/融合、线粒体自噬的失衡以及脂肪酸氧化的减少。作者通过Western Blot、免疫荧光、CHIP等实验验证，脓毒症发生时，HDAC3促进了FOXO1的去乙酰化以及向细胞核内迁移，上调其转录活性。而FOXO1作为ROCK1重要转录因子之一，前者在活化后与ROCK1启动子结合并促进其转录以及表达。ROCK1水平增加直接导致线粒体质量控制机制中包括线粒体融合分裂、线粒体自噬等多种线粒体自我更新及保护方式的失衡紊乱，最终促进上皮细胞凋亡发生以及屏障破坏。作者随后通过体内以及体外实验证明，小分子化合物RGFP966通过靶向抑制上皮细胞中HDAC3活性明显改善了脓毒症小鼠的肺组织损伤程度，为该研究结论的临床转化提供了一种极具价值的可能策略。

文章结论与讨论，启发与展望

该研究探讨了HDAC3对脓毒症诱导ALI的影响，即在LPS刺激下导致AT2中线粒体质量控制紊乱。机制层面，HDAC3以ROCK1依赖性方式通过FOXO1去乙酰化并促进其核易位，促进了AT2中线粒体功能失衡。同时，小分子化合物RGFP966对HDAC3的选择性抑制显示对LPS诱导的肺上皮损伤的治疗潜力。该研究结果表明，靶向HDAC3可能是脓毒症诱导的ALI的一种有希望的策略。