骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是一种关节软骨的退行性疾病，最常见的肌肉骨骼疾病之一，是导致老年人关节疼痛、功能障碍和生活质量下降的主要原因[1]。据估计，至2030年全球大约有25%的成年人患有OA[2]。但目前尚无有效的药物来延缓OA的进展[3]。临床上最常用的非甾体抗炎药（Non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）仅能短期缓解OA引起的疼痛症状，长期使用具有严重的肾脏和心血管毒性[4]。因此，亟需开发一种更安全、有效的药物延缓OA的进展。

活性氧（Reactive oxygen species, ROS）在OA的进展中扮演关键作用 [5]。关节内ROS的过度积累，会导致分解代谢酶的上调、细胞外基质降解、基质合成减少、关节炎症和软骨细胞衰老[6]。因此，清除ROS可能是一种潜在OA治疗策略。基于钼（Mo）的多金属氧酸盐（polyoxometalate, POM）纳米团簇是由过渡金属和氧原子组成的纳米团簇。POM中的Mo离子表现为Mo⁵⁺和Mo⁶⁺之间的易变价态，具有良好的ROS清除活性，是一种有前景的纳米抗氧化剂，用于治疗与ROS增多相关的疾病[7-8]。此外，POM具有近红外（Near infrared, NIR）响应的属性 [9]。NIR提高关节局部温度，协同治疗关节炎[10]。然而POM对OA的疗效尚不明确，开发一种能够更安全、更有效治疗OA的NIR响应POM具有重要的现实意义。

作者首先对制备的POM进行表征。透射电镜（TEM）图像显示其平均直径为1-2 nm，结果显示POM的ROS清除活性具有温度依赖性，随着温度的升高，清除能力逐渐加强。POM在清除ROS前后的X射线光电子能谱（XPS）证实了POM通过Mo⁶⁺/Mo⁵⁺氧化还原清除ROS（图1）。以上结果表明，POM是一种强有力的ROS清除剂，且ROS清除具有温度依赖性。

（图源：Guang shi, et al., Pharmacological Research, 2023）

POM具有NIR吸收属性，作者进一步探索POM在不同浓度及不同功率下的光热效果，结果显示，POM的光热转换效率与浓度和功率呈正相关，且具有良好的光热稳定性。此外，利用光声成像监测POM在小鼠关节腔的滞留时间约3天，为更好的指导注射给药提供理论依据（图2）。这些结果表明，POM在体、内外具有良好的光热和光声成像作用。

（图源：Guang Shi, et al., Pharmacological Research, 2023）

为了评估POM的生物安全性。软骨细胞在H₂O₂的处理下，POM以浓度依赖的方式提升了软骨细胞的活力。进一步研究POM和POM + NIR对软骨细胞内ROS的清除作用。研究结果显示，与POM处理相比，NIR响应的POM处理显著降低了软骨细胞内的ROS水平，并上调了软骨细胞内抗氧化酶的表达水平，保护软骨细胞免受氧化应激（图3）。总的来说，POM具有良好的细胞生物相容性，NIR响应的POM具有较强的ROS清除能力。

（图源：Guang Shi, et al., Pharmacological Research, 2023）

为了探索POM + NIR的体内治疗效果，构建了小鼠OA模型。PBS和NIR处理的关节软骨基质损伤达到钙化层，软骨细胞排列紊乱，软骨结构破坏。而POM和POM + NIR极大地改善了软骨形态和结构，软骨表面光滑，避免了糖胺聚糖的丢失，2个月后软骨表面基本完整。综上所述，NIR响应的POM极大的保护了关节软骨的完整性，保护关节软骨免受 OA侵蚀。作者进一步探究POM和POM + NIR对小鼠软骨下骨和滑膜炎症的影响。结果显示，POM + NIR较POM治疗明显缓解了软骨下骨硬化和滑膜炎症。此外，免疫组化染色进一步验证POM + NIR较POM显著抑制关节软骨中IL-6和MMP13的表达水平。Von Frey实验表明OA小鼠在1-8周内经历了明显的疼痛反应，POM + NIR治疗2周后显著提高了右爪痛觉阈值，表明NIR响应的POM可以缓解OA引起的痛觉反应（图4）。以上结果说明NIR响应的POM能够减轻小鼠的OA症状。

（图源：Guang Shi, et al., Pharmacological Research, 2023）

总之，作者成功开发了一种经NIR响应的POM纳米团簇，通过NIR介导的光热属性增强了自身ROS清除能力用于治疗OA，是一种很有前景的软骨保护方法；本研究为OA的治疗提供了一种创新有效的方案，同时为OA患者的治疗提供一种新的思路。

图形摘要

（图源：Guang Shi, et al., Pharmacological Research, 2023）