子宫内膜异位症（Endometriosis，EM）是一种复杂的妇科疾病，会引起严重的疼痛甚至不孕，其发病率占育龄期女性的6%~10%[1]。子宫内膜异位症是一种子宫内膜腺体及间质异位到宫腔外其他部位的疾病，其发病机理及病因目前尚不明确[2]。目前广泛认为子宫内膜异位症是一种慢性炎症性疾病且患者处于高凝状态[3-5]。尽管有一些观察性研究证实了子宫内膜异位症患者较正常女性来说处于高凝状态，但是无法明确高凝状态与子宫内膜异位症之间的因果关系。因此，本研究利用公开的Genome-wide association study (GWAS) 数据通过孟德尔随机化方法探究凝血相关因素与子宫内膜异位症患病风险之间的因果关系。该研究基于公开的GWAS 数据通过孟德尔随机化的方法探究了凝血相关因素与子宫内膜异位症及相关亚型之间的因果关联，为更好的认识子宫内膜异位症的发生发展提供了理论依据，同时为预防、治疗子宫内膜异位症提供了新的思路。

本研究首先利用英国生物样本库（“UK Biobank”）中的子宫内膜异位症的GWAS数据（包含4354例病例与217,500例对照）作为结局与11种凝血相关因素进行两样本的孟德尔随机化分析。分析发现ADAMTS13水平与降低子宫内膜异位症风险有因果关系 (图1)。

图1. MR分析估计11种凝血相关因素对子宫内膜异位症的因果关系（UK Biobank）

为了验证上述结论，本研究又使用FinnGen中子宫内膜异位症的GWAS数据再次进行孟德尔随机化分析。研究除了发现ADAMTS13水平与降低子宫内膜异位症患病风险存在显著的因果关联，还观察到vWF水平与增加子宫内膜异位症的患病风险具有因果关联（图2）。vWF是一种多聚糖蛋白，存在于Weibel-Palade小体的胞质颗粒和血小板α颗粒中。它的主要功能是在内皮损伤时使募集的血小板与损伤内皮连接在一起[6]。ADAMTS13是特异性切割vWF的金属蛋白酶，它缺乏的时候会导致vWF持续存在于血管内，诱导血小板聚集[7]。vWF和ADAMTS13之间的平衡不仅与凝血/抗凝相关，还与炎症、血管生成、组织重塑等密切相关[8-11]。

图2. MR分析估计11种凝血相关因素对子宫内膜异位症的因果关系（FinnGen）

随后，本研究将UK Biobank和FinnGen获得的GWAS数据进行了整合，以提高样本量及统计效能。分析结果支持ADAMTS13水平与降低子宫内膜异位症的风险有因果关联，表明ADAMTS13是子宫内膜异位症的保护性因素；vWF水平与增加子宫内膜异位症的风险有因果关联，表明vWF是子宫内膜异位症发生的风险性因素。

根据子宫内膜异位症病变的位置，子宫内膜异位症分为不同的亚型。不同亚型影响患者的症状和患不孕症的风险。本研究从FinnGen队列中获取了6种子宫内膜异症亚型的GWAS数据，进一步研究ADAMTS13和vWF对子宫内膜异位症不同亚型的因果关联。结果表明，ADAMTS13和vWF均与子宫内膜异位症具有因果关联。血清中ADAMTS13水平的升高与降低卵巢、盆腔腹膜和子宫的子宫内膜异位症风险有关，血清中vWF水平的升高与增加卵巢、盆腔腹膜的子宫内膜异位症风险有关（图3）。

图3. MR分析估计ADAMTS13与vWF对子宫内膜异位症不同亚型的因果关系