梭曼是一种难防难治的化学战剂，低剂量梭曼暴露诱导的慢性神经毒性效应使中毒者遭受长期的身体和心理折磨。然而，目前还没有相对完善的技术体系评估低剂量梭曼损伤效应，同时也缺乏安全有效的解毒剂。因此，建立低剂量梭曼暴露的动物或人体损伤效应检测技术，阐明梭曼神经毒性的关键分子机制对低剂量梭曼暴露后的诊断和治疗至关重要。
低剂量梭曼刺激的效应不为业界所知。利用磷酸化蛋白质组数据，该团队还发现低剂量梭曼暴露后长时程增强（long-term potentiation, LTP）信号通路显著失调，从而引发记忆和长期学习能力下降。记忆被认为是由突触强度的改变来编码的。长时程增强信号是1966年泰耶·勒莫在兔海马体中发现的发生在两个神经元信号传输中的一种持久增强现象，能够同步的刺激两个神经元。这是与突触可塑性——突触改变强度的能力相关的几种现象之一，一直以来是研究的热点，被普遍视为构成学习与记忆基础的主要分子机制之一。我们磷酸化蛋白质组发现小鼠脑组织磷酸化蛋白质组长期增益效应通路受损，鉴定到失调的长时程增强信号通路关键分子--磷酸酶1在海马区磷酸化水平显著升高，实现了蛋白质组学指导下毒性表型鉴定，也为低剂量梭曼染毒致认知障碍的分子机制提供了新见解。
图1 磷酸化蛋白质组学技术灵敏检测到低剂量梭曼的毒性效应并揭示LTP失调
研究团队通过梭曼暴露小鼠脑组织磷酸化蛋白组分析，发现低剂量梭曼暴露后LTP信号通路显著失调，其中关键分子磷酸酶1（phosphatase 1, PP1）在海马区磷酸化水平显著升高，并通过靶向定量蛋白组、免疫印迹、免疫组化和免疫荧光等生化手段对该变化予以验证。研究团队进一步通过小鼠行为学检测分析，发现梭曼暴露会导致小鼠出现长时记忆障碍。
图2 磷酸化蛋白组分析揭示梭曼暴露导致小鼠脑组织LTP通路失调
总之，该研究为低剂量梭曼中毒的分子机制提供了新的见解，同时低剂量梭曼暴露后小鼠脑组织磷酸化蛋白质组图谱扰动下的蛋白激酶，亦可为开发新型抗毒性药物提供启示。长期低剂量化学品暴露的风险评估是人们关注的热点问题，这一研究成果也将为化学品安全和化学战剂暴露应急救援工作提供决策支持，加强军队卫生物资保障，切实有效地提升我国防化能力。
