揭示FGFR1抑制剂耐药新机制

T-ALL是一种源于T细胞的血液肿瘤，其病程进展迅速，可迅速增殖并弥散性浸润到骨髓、淋巴、中枢神经系统及其他组织，约占儿童急性白血病的10%~15%和成人急性白血病的25%[1]。这类白血病展现出非常强的肿瘤细胞增殖活性，并伴随外周血白细胞快速升高、淤积和胸腺肿大等症状，常规治疗效果比B-ALL差[2]。约50%的成人患者在化疗缓解后一年就复发，而这种复发性T-ALL患者再次用多种药物联合化疗缓解率不到45%[3]。因此，探索有效的T-ALL治疗靶点、方案仍是我们亟待解决的问题。该论文首次提出FGFR1蛋白可作为T-ALL的有效治疗靶点，并且阐述了T-ALL对现阶段常用的FGFR1抑制剂存在耐药现象的重要分子机制。最后通过高通量药物筛选发现联合阻断mTOR信号通路可克服T-ALL对FGFR1抑制剂的耐药问题，并且显著抑制T-ALL进展。该耐药机制及联合靶向策略在肺癌、卵巢癌、结直肠癌等多种实体肿瘤中同样适用。

该研究通过分析前期建立的T-ALL转录组和临床预后数据库，发现FGFR1在T-ALL中表达相比于正常T细胞和正常骨髓细胞显著性的升高，且FGFR1高表达的T-ALL患者显示出更差的预后。

FGFR基因异常在多种癌症中的普遍存在，其中尿路上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌、鳞状上皮癌等肿瘤高发。其中，FGFR1的突变比FGFR2-4的突变更为普遍。FGFR1发生突变或者过表达时，FGFR信号通路过度激活，诱发正常细胞癌变，因此FGFR1已成为目前“不限癌种”的热点研究靶标之一[4]。

体内、外实验证明敲降FGFR1可以有效的抑制T-ALL的增殖和进展，这提示FGFR1蛋白可作为T-ALL治疗的特异性靶点。然而作者在后续使用FGFR1抑制剂对T-ALL进行体外和体内治疗，发现T-ALL对数个常见的FGFR1抑制剂（AZD4547、PD-166866）极易产生耐药，白血病的进展很难被抑制。

为揭示耐药机制，研究者利用多组学分析及体内体外验证发现ATF4是介导T-ALL对FGFR1抑制剂耐药的关键分子。并且指出FGFR1抑制剂可导致ATF4启动子区域染色质可及性增加，从而增强ATF4的基因转录。在翻译水平，FGFR1抑制剂可通过GCN2-eIF2α通路激活ATF4的蛋白翻译，最终共同导致ATF4表达的升高。

T-ALL细胞受到FGFR1抑制剂处理后，ATF4的表达迅速上升。随后ATF4激活多种氨基酸代谢的关键酶（ASNS、ASS1、SLC1A5和PHGDH）的表达上调，并导致细胞内氨基酸水平的上调，提高T-ALL细胞的存活能力。

为了在治疗的层面探究这种耐药现象的解决方案，研究者通过高通量药物筛选发现联合阻断mTOR通路可有效促进FGFR1抑制剂对于T-ALL抗肿瘤效果，并显著抑制T-ALL的进展。同时也提示mTOR在整个耐药过程中的关键作用。随后作者验证了细胞内氨基酸水平的上升导致mTOR通路的回补是T-ALL对FGFR1抑制剂耐药的关键机制。

文章结论与讨论，启发与展望

本工作首次发现FGFR1蛋白在T-ALL异常高表达且可作为T-ALL治疗的有效靶点，联合阻断mTOR通路可解决T-ALL对FGFR1抑制剂耐药的问题，并显著抑制T-ALL的进展，对FGFR的抑制剂应用于T-ALL的治疗提供了新思路。同时该研究也阐明了ATF4介导的氨基酸代谢重编程是其耐药的关键机制，后续也可尝试通过PROTAC（proteolysis-targeting chimeras）技术等技术靶向ATF4来克服耐药问题，不过还有待进一步验证。