乳腺癌是女性中最常见，也是发病率最高的癌症[1]。恶性肿瘤内的乏氧微环境可明显增加肿瘤的侵袭性及其对放化疗的抗拒性，而缺氧诱导因子1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）活化是肿瘤细胞乏氧应答的关键环节，乏氧肿瘤的高效诊疗是国际医学界公认的实现肿瘤彻底治愈必须克服的首要难题[2,3]。《Nature》报道让肿瘤氧气供应正常化或是抵抗癌症的关键[4]；2019年诺贝尔生理学或医学奖揭示了肿瘤组织存在促进集体适应低氧环境的因子HIF-1，打开了抗癌疗法“新世界”[5]。小檗碱又名黄连素，是中药黄连的主要成分，据报道可抑制乳腺癌细胞生长，但小檗碱在肿瘤乏氧环境下抗乳腺癌的作用机制仍不清楚。

图1 I.小檗碱对小鼠乳腺癌4T1/Luc细胞荧光标记肿瘤模型生长与转移的抑制作用; II. 16S rDNA扩增子测序分析小檗碱对小鼠肠道菌群的影响；III. 高分辨非靶代谢组学研究小檗碱对内源代谢物的调控作用

研究采用小鼠乳腺癌4T1/Luc原位接种动物模型探究了小檗碱对乳腺癌的体内抑制效果。研究发现，与对照组相比，在体内肿瘤乏氧微环境中，小檗碱对乳腺癌的治疗效果显著，高浓度用药组小鼠存活率为100%，无药物毒性。16S rDNA扩增子测序分析小鼠肠道内容物发现，小檗碱对4T1/Luc肿瘤小鼠的肠道菌群丰度和多样性有显著影响；高分辨非靶代谢组学研究表明，小檗碱可调节多种内源性代谢物，且对内源性代谢物水平异常有正向调节作用。此外，研究发现在高转移性乳腺癌细胞中，小檗碱通过影响HIF-1α蛋白影响E-cadherin、N-cadherin和β-catenin的表达，进而抑制细胞转移。

图2 小檗碱在缺氧微环境下抑制乳腺癌增和转移潜在的分子机制