摘 要：非编码RNA (ncRNA) 是指非蛋白质编码的其他所有RNA，大小为20~10 000 nt，广泛存在于各种生物尤其是哺乳动物细胞中。ncRNA 在细胞的各种生命活动中发挥重要生物学功能。ncRNA 按生物学功能特性可以分为看家ncRNA 和调节性ncRNA 两类，按大小可以分为小ncRNA (< 50 nt)、中等长度ncRNA(50~200 nt) 和长ncRNA (> 200 nt) 三类。不同长度的ncRNA 与靶分子的作用方式有各自特点，从而也决定了各自具有相对独特的生物学作用。以哺乳动物细胞中常见的不同长度非编码RNA 为例，对各类长度ncRNA 识别靶分子的方式及生物学作用特点做一综述，以期为全面认识ncRNA 的结构及生物学功能多样性提供帮助。
关键词：非编码RNA ；小ncRNA ；中等长度ncRNA ；lncRNA ；看家性RNA ；调节性RNA
中图分类号：Q522 文献标志码：A
Target recognition types and biological function characteristics of ncRNAs in different length in mammalian cells
LI Jie, HUANG Ai-Xue, SHAO Ning-Sheng*
(Institute of Basic Medical Sciences, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100850, China)
Abstract: Non-coding RNA (ncRNA) is RNA that does not encode a protein, range 20-10000 nt in size, widespreadly existing in all species especially in mammalian cells. NcRNAs play important roles in all kinds of cellular processes. NcRNAs can be classed as regulatory RNAs and housekeeping RNAs by function. According to the sizes, ncRNAs can also be roughly divided into three categories: small ncRNAs (< 50 nt), middle size ncRNAs (50-200 nt) and lncRNAs (> 200 nt ). NcRNAs in different lengths have different target recognition types which determine their specific functional characteristics. In this paper, we reviewed the target recognition types and biological function characteristics of ncRNAs in different length in mammalian cells. We hope our thinking about ncRNAs will be help to understand the mutiple structure and function of ncRNAs.
Key words: ncRNA; small ncRNA; middle size ncRNA; lncRNA; regulatory RNA; housekeeping RNA
目前，RNA 的研究已成为生命科学最为重要的研究领域之一，其发展之快、覆盖面之广令人们始料不及。特别是各种形式非编码RNA (nocoding RNA, ncRNA) 的发现及其多样性生物学功能的揭示，引起了生命科学领域理念上革命性的变化。ncRNA 是除开放阅读框架外的其他所有RNA，大小为20~10 000 nt，广泛存在于各种生物尤其是高等生物如人类细胞中。人类基因组计划研究发现，超过 95% 的人类基因组是由不编码蛋白质的非编码RNA 组成，也即所谓基因组“暗物质”。之前的研究认为，这些“暗物质”属于没有功能的“垃圾RNA”。而随着研究的深入，科学家发现ncRNA 含有丰富的信息，与所有的生命过程及疾病的发生发展有着密切的关系，是生命体中有待探索的宝藏[1]。
ncRNA 按生物学功能特性分类，可以分为看家ncRNA (house keeping ncRNA) 和调节性ncRNA(regulatory ncRNA) 两类。看家ncRNA 在细胞中的表达及分布相对恒定；调节性ncRNA 的表达及分布在不同组织、细胞相对变化较大，具有时空特异性。ncRNA 按大小分类，可以分为小ncRNA (small mcRNA， 小于50 nt)、中等长度ncRNA (medium size ncRNA, 50~200 nt) 和长ncRNA (long non-coding RNA, lncRNA ；大于200 nt) 三类。也有人把小于200 nt 的ncRNA 都称作小ncRNA。由于50~200 nt的ncRNA 和小于50 nt 的ncRNA 作用方式上有可能不尽相同，因此最好还是区分开研究更加科学。
目前，在哺乳动物细胞中人们已经发现各种大小的ncRNA：如microRNA (miRNA)、Piwi-interacting (pi)RNAs，它们多为调节性小ncRNA ；经典的中等长度ncRNA 如转运RNA (transfer RNA, tRNA)、核小分子RNA (small nuclear RNA, snRNA)、核仁小分子RNA (small nucleolar RNA, snoRNA)，它们都属于看家ncRNA ；长ncRNA，如经典的看家rRNA，还有目前待研究发现的23 000 多种lncRNA 以及ceRNA 和环RNA 等。仔细分析ncRNA 与其靶分子的相互作用不难发现，不同长度的ncRNA 与靶分子的作用方式有各自特点，这也从某种意义上决定了各自具有相对独特的生物学作用，这一点对全面认识ncRNA 的结构及生物学功能多样性具有重要意义。本文就以哺乳动物细胞中常见的不同长度非编码RNA 为例，对各类长度ncRNA 识别靶分子的方式及生物学作用特点做一综述。
1 哺乳动物细胞小ncRNA识别靶分子的方式及生物学作用特点
哺乳动物细胞中小ncRNA 的靶分子主要是mRNA，与靶分子作用的共同方式是通过特异碱基配对(base-pairing) 发挥导引(guider) 作用。
1.1 miRNA
miRNA 是一类非编码小RNA，长度为17~25 nt。由于成熟的miRNA 片段很小，没有特异的空间结构，因此只能通过碱基完全配对或不完全配对靶向信使RNA(mRNA) 的3'- 非转录区(3'-UTR)，直接降解mRNA 或者抑制翻译，从而完成对靶基因的转录后调控。miRNA 对靶标的特异性主要取决于碱基配对的程度。公认的是至少具有种子区(2~7 nt) 长度的miRNA 才能发挥作用，匹配度越高，对靶标作用特异性越强[1-2]。而且靶mRNA 的降解并不是miRNA 的直接作用，miRNA 只是作为guider 与靶mRNA 形成互补双链，引导Ago 蛋白与互补双链片段形成RISC 复合物，进一步由RNA 酶完成mRNA切割或通过形成的蛋白质复合物抑制翻译。
由于miRNA 片段很小，在进化中高度保守，有一定长度的种子区序列匹配即可发挥作用，所以基因组中能够被某一miRNA 调节的潜在靶基因非常多，甚至上千条。但是miRNA 在细胞内真正发挥作用的靶基因却十分有限，为此本课题组提出过功能性靶标的概念[3]。尽管如此，某一条miRNA仍然可以影响多个靶基因，这是其本身作用特点决定的， 也决定了miRNA 不可能成为看家性的ncRNA。目前对miRNA 功能的研究也证明了这一点。已经鉴定的成熟miRNA 和miRNA* 产物共35 828 条，它们能够选择性调节各种靶标mRNA，对生物体的整体表达模式有着巨大影响，并与许多生理病理过程密切相关，如生长发育、细胞分化、细胞凋亡、脂类代谢、激素分泌、肿瘤形成、免疫调节和病毒感染等[2, 4-11]。
1.2 piRNA
piRNA 是在生殖系细胞中发现的一类小 RNA，长度为24~31 nt。因它们特异性地与Piwi 蛋白相互作用，被命名为Piwi-interacting RNA，简称piRNA[12-13]。piRNA 也是首先以长度从数百到数千个核苷酸的RNA 为前体转录生成，然后再被加工为成熟的piRNA。目前在小鼠体内发现了数千种piRNA，它们负责引导Piwi 蛋白至转座子特定靶序列，以调节哺乳动物配子发生过程相关基因的表达，从而影响哺乳动物配子的发生。研究表明，piRNA 除了抵御转座子以外，还可能具有更多功能。有科学家认为它们也能够调节基因的表达，许多线虫piRNA的作用目标是自身基因而非转座子[14]。piRNA 与靶分子的作用方式决定了它们也是一类小的调节性ncRNA。
目前，已经发现的小片段ncRNA 发挥的生物学功能多为调节性作用，还没有发现具有看家功能的小ncRNA。从理论上讲，由于小ncRNA 片段很短，在基因组水平上容易与多种基因形成局部配对，有可能发挥miRNA 样作用，加之没有相对保守的空间结构，所以很难成为看家ncRNA。
2 哺乳动物细胞中等长度ncRNA识别靶分子的方式及生物学作用特点
目前常见的哺乳动物细胞中等长度ncRNA 包括tRNA、snRNA、snoRNA， 核酸是这类ncRNA的主要靶分子，它们通过特异碱基配对(base-pairing)，发挥导引作用，再利用其相对保守的特定空间结构，招募特定蛋白质发挥生物学作用。
2.1 tRNA
tRNA 是哺乳动物细胞内含量最多的中等长度ncRNA，长度为75~100 nt。tRNA 最主要也是其经典的看家功能是参与蛋白质的合成。细胞内tRNA种类很多，每一种氨基酸都有其相应的一种或几种tRNA，通过反密码环与mRNA 上特定密码子配对，将特定氨基酸携带到核糖体上翻译成蛋白质肽链[15]。
最近研究表明，tRNA 除了经典的转运氨基酸功能，还具有调节功能，后者的作用可以通过降解成小RNA 片段实现。研究发现，这种来源于tRNA的小分子 RNA——tsRNA (tRNA-derived small RNA)具有类似miRNA 的功能[16-21]。另外，部分氨酰化或未氨酰化的tRNA，如tRNAAsp7，可以结合编码天冬氨酰tRNA 合成酶(aspartyl-tRNA synthetases, AspRS)的mRNA 的3′-UTR 而调节该基因的表达[22]。最近，我国学者发现，精子来源的tRNA 降解片段(30~34nt) 与获得性代谢失调的代系传承有密切关系，其作用机制是改变早期胚胎代谢途径的基因表达，而非传统的类miRNA 抑制作用[23]，为tRNA 的生物学功能研究开辟了新的领域。
2.2 snoRNA
snoRNA 是细胞核内一类高丰度ncRNA，长度为60~300 nt。目前已发现人类细胞有300 多个snoRNA 基因，主要包括两个家族，box C/D snoRNA和box H/ACA snoRNA。两个家族均具有保守的特征二级结构，是与蛋白质相互作用的重要结构基础。box C/D snoRNA 和box H/ACA snoRNA 通过特异碱基配对分别引导rRNA、snRNA 或tRNA 前体发生特定核苷2′-O- 核糖甲基化(2′-O-ribose- methylation)和假尿嘧啶化(seudouridylation) 修饰[24-26]。
除参与上述核糖体生成的看家功能以外，人们发现一些孤儿snoRNA 在脑组织中特异表达，发挥发育调节功能[27-29]。有研究报道，snoRNA U50 在前列腺癌和乳腺癌中发生突变或表达下调，可能以肿瘤抑制基因的功能参与前列腺癌、乳腺癌、脑肿瘤及肝癌的发生发展[30-32]。另外，snoRNA 也能通过降解产生小的ncRNA，如H/ACA box snoRNA 降解产生的miRNA50、miR-605 ( 又叫sno-miRNA) 在应激诱导的P53 聚集方面发挥关键作用[33-34]。最近发现，snoRNA 降解产生的piRNA 通过与人白介素-4pre-mRNA 结合诱导后者降解，显示snoRNA 具有多功能性[35]。
2.3 snRNA
snRNA 是一类长度在150 nt 左右的中等长度ncRNA，主要分布在真核细胞细胞核中，参与premRNA(hnRNA) 的加工。snRNA 有5 种，分别命名为U1、U2、U4、U5 和U6 snRNA， 它们与近300个小核核糖体蛋白(small nuclear ribonucleoproteins, snRNP) 一起形成复杂的剪接体复合物(spliceosome)，共同完成内含子的剪接。其中，snRNA 通过与premRNA底物形成RNA-RNA 碱基配对，发挥特异引导作用[36]，而且这种作用是保守的、看家性质的。
snRNA 除了看家的帮助内含子剪接的功能以外，还具有调节作用。U1 和U2 snRNA 与转录过程中转录起始、多聚腺苷酸加尾的调控有关[37]。U1 RNA 还能与cyclin H 结合，参与细胞周期调控[38]，表明snRNA 的靶分子也可以是蛋白质，也许存在RNA- 蛋白质相互作用的特异识别空间结构。
目前，尚未发现snRNA 来源的具有miRNA 样作用的降解小snRNA。最近，人血浆来源RNA 大规模测序发现，snRNA 也存在其中(0.18%)，其生物学意义还不十分清楚，也许与调节作用相关[39]。最新研究表明，肺癌患者血清中循环U2 的降解片段有可能作为肿瘤标志物[40]。
目前证实，哺乳动物细胞中等长度ncRNA 主要发挥看家功能。从其结构上看，看家RNA 都有相对特异的空间结构，RNA 碱基多被甲基化或假尿嘧啶化修饰，这对增强RNA 的稳定性和发挥生物学作用十分重要[36]，这是否是这些RNA 能够成为看家ncRNA 的主要原因还不得而知。虽然部分中等长度ncRNA 可以降解成小的ncRNA，发挥类似miRNA 样的基因表达调控作用，但是其主要生物学功能还是以看家为主，这与在细菌中发现的以调节作用为主的中等长度ncRNA[41] 和在植物中发现的具有调节拟南芥幼苗光形态建成作用的中等长度ncRNA——HID1 (hidden treasure 1)[42] 还是有明显不同。分析原因有以下两点：一是研究手段上存在一些技术瓶颈， 很难排除海量天然tRNA、snoRNA、snRNA 等的干扰；二是认识理念上还不够，许多研究者将中等长度ncRNA 归为小ncRNA，忽视了它们特定空间结构的存在可能还会带来新的调节功能。
3 哺乳动物细胞lncRNA识别靶分子的方式及生物学作用特点
lncRNA 是在真核生物中发现的一类长度大于200 nt 的ncRNA。根据分子组成也可以大致分为两类。一类是由RNA 聚合酶II 转录产生的mRNA 样lncRNA，也是目前通常所指的lncRNA，它们没有长阅读框架，但往往具有 mRNA 结构特征的RNA，如具有5′ 帽子和3′ 多聚腺苷酸尾结构，可以发生剪接。这类lncRNA 主要起调节作用，自身的表达水平也受到转录及转录后调控机制的严密调节[43]。目前已经鉴定的这类lncRNA 多达数十个，并且有不同存在形式，如线性的(linear RNA，含5′ 和3′末端) 和环状的(circRNA，分子呈封闭环状结构)。基因组学和转录组学预测这类lncRNA 超过23 000个，接近编码蛋白质的RNA 数量。另一类是不具备3′ 多聚腺苷酸尾结构的lncRNA, 包括哺乳动物细胞中含量最多的由RNA 聚合酶I 转录产生的大多数核糖体RNA (ribosomal RNA, rRNA) 和RNA 聚合酶III 转录产生的5S rRNA。本文所指的lncRNA是指包含rRNA 的广义长非编码RNA。
当前，有关lncRNA 的研究已经形成了ncRNA领域研究的一个新的高潮，特别是那些具有mRNA样结构的lncRNA 与机体重要生理和病理过程有十分密切的关系，引起了人们极大关注。
研究表明，lncRNA 的靶分子既可以是核酸，也可以是蛋白质。因此其与靶分子作用的方式也是多样性的，可以通过特异的局部碱基配对与RNA或DNA 结合发挥引导作用或诱骗作用(decoy)，也可以作为骨架分子通过特定空间结构招募蛋白质形成生物大分子复合物发挥作用。另外，lncRNA 还可以通过降解形成小的miRNA 样分子发挥调节作用。除了以看家功能为主的经典rRNA 以外，目前发现的lncRNA 大多发挥真核细胞基因表达调节作用。
3.1 rRNA
哺乳动物细胞中80% 的细胞RNA 是rRNA，分别由28S、18S、5.8S 和5S rRNA 与近百种蛋白质组成核糖体，参与蛋白质的合成。rRNA 是经典的看家RNA，其最重要的作用是在核糖体中发挥核酶样作用，指导肽链的合成[44]。另外，rRNA 分子本身稳定的空间结构还能够作为骨架(scaffold)结合核糖体蛋白，其中T-loop 结构在维持rRNA 空间结构方面具有重要作用[45]。
目前，有关rRNA 的调节作用报道不多。有研究表明， 来自rDNA 基因间区(intergenic spacers, IGS) 的非编码RNA 可以通过招募NoRC (nucleolarremodeling complex) 调节rRNA 基因DNA 修饰[46]。来自rDNA 反义链的RNA 转录本也能够参与rRNA的生物合成[47]。目前为止，有报道证实果蝇来源的rRNA 可以产生比较保守的miR-10404/miR-ITS1 参与其发育， 尚未见哺乳动物细胞rRNA 来源的miRNA 研究报道[48]。
3.2 几种重要的调节性lncRNA
目前发现的调节性lncRNA 大多能够在转录及转录后水平调节基因的表达。Xist RNA 是其中研究的比较早也是比较深入的一种调节性lncRNA，转录自失活的X 染色体，长约17 kb[49]。尽管Xist RNA有5′ 帽子和3′ 多聚腺苷酸尾结构，但是其主要作为cis 作用元件招募多梳抑制复合物(polycomb
repressive complex， PRC2) 沉默雌性X 染色体[50-53]。HOTAIR 是另一种研究比较多的lncRNA，长约2.2kb。HOTAIR 更像是一种分子骨架(scaffold) 协调多种染色质蛋白完成染色质的重构(remodeling)，与肿瘤的发生发展有密切关系[54-57]。MALAT1 (metastasisassociated lung adenocarcinoma transcript 1) ncRNA 来源于细胞核斑，长约6.7 kb，在多种肿瘤中过表达[58-61]，并参与神经元突触基因的表达调控，其更像一种分子海绵(molecular sponge) 通过调节丝氨酸/精氨酸SR(serine/arginine) 剪接因子磷酸化来调节pre mRNA 的选择性剪接[62-63]。
最近，人们又发现一类lncRNA，其作用就是通过特异的局部碱基配对与miRNA 结合发挥内源性竞争作用。这类lncRNA 也称为内源性竞争ncRNA (competing endogenous RNA, ceRNA) 。如linc-MD1 可以作为miR-133 和miR-135 分子海绵，抑制后者生物学作用的发挥，调节特异骨骼肌相关基因的表达[64-66]。MALAT1 也能够像ceRNA 一样通过竞争内源miR-101b 调节Rac1 蛋白的表达，从而影响肝纤维化的进程[67]。在前列腺癌中，lncRNAROR 通过发挥ceRNA 的作用竞争内源miR-145 调节Nanog 的表达[68]。
类似的还有环状lncRNA (circular lncRNA)，它们是pre-mRNA 剪接中间体的副产物，耐核酸外切酶及miRNA 介导的降解，结构中富含miRNA 靶标位点，通过诱骗miRNA 靶分子，竞争性地抑制miRNA 的功能，起到miRNA 海绵的作用。如环状lncRNA ciRS-7 结构中含有超过70 个保守的miRNA-7靶标位点，可以通过与miR-7 竞争结合，从而抑制miR-7 的作用，提高miR-7靶标的水平[69]。中国科学院陈玲玲课题组发现另外一种细胞核环状lncRNA——circular intronic RNAs (ciRNA)，其结构中miRNA 靶标位点很少，主要作用是调控其祖基因的表达[70]。
4 总结与展望
仔细分析哺乳动物细胞中不同长度的ncRNA的生物学作用会发现，随着分子长度增加，作用从单纯调节性作用变得越来越多样，许多已成为看家功能。在看家功能与调节功能之间是否有什么联系或时空环境限制还是今后值得关注的问题。目前，有关调节性中等长度的ncRNA 研究尚不多，哺乳动物细胞中是否还有新的未知的调节性中等长度ncRNA 还不得而知。
尽管小ncRNA 与中等长度ncRNA 以及lncRNA各自发挥不同的生物学作用，但是三者之间也有紧密的联系。首先，中等长度的ncRNA 和长的lncRNA 可以产生miRNA，如上述tRNA 和snoRNA可以分别产生小ncRNA 或miRNA，lncRNA 也可加工生成miRNA。如linc-MD1 可加工成miR-206和 miR-133b[66]，lncRNA H19 可以生成miR-675[71]。其次，miRNA 可以调节lncRNA 的丰度。如miR675在肝癌细胞中通过激活EGR1 上调lncRNA H19 的表达[72]，let-7b 过表达可以促进lincRNA-p21 和HOTAIR 的降解[73-74]，miR-9 过表达可以降低MALAT1 的稳定性[75]。另外，ceRNA 与miRNA 也有密切相互作用。如上所述，ceRNA 可以作为miRNA 的分子海绵抑制miRNA 的作用，同时细胞内miRNA: 靶标比例或浓度也能影响ceRNA 作用的敏感度[76]。因此，不同长度ncRNA 之间的相互调控也是今后需要重视的研究方向 。
[参 考 文 献]
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