肿瘤转移是癌症治疗的难题，也是癌症患者死亡的主要原因。肿瘤转移是一个多步骤的级联反应，肿瘤细胞从原发肿瘤中脱离出来，侵入周围组织，进入附近的血管，在血管系统中形成循环肿瘤细胞，其中部分肿瘤细胞会粘附在血管壁上，迁移到组织内部，最终形成转移灶。其中细胞迁移是这种复杂级联反应的关键步骤之一，癌细胞在空间复杂的微环境中需要通过狭窄的空间，如细胞外基质(ECM)的孔隙[1]，ECM纤维[2]、肌肉、神经纤维之间的隧道样轨迹[3]，血管[4]和靶器官的脉管系统[5，6]。因此了解癌细胞在限制空间中迁移的机制对阻止肿瘤转移的治疗措施开发具有重要的意义。

在这项研究中，研究人员通过利用Transwell 小室模拟肿瘤细胞在空间限制迁移的过程，进行RNA测序寻找在空间限制迁移的过程中发挥关键作用的分子，通过数据分析结果发现胰岛素样生长因子结合蛋白1（IGFBP1）在空间限制迁移的过程中表达和分泌升高（图1）。通过对肺癌病人肿瘤组织样本的分析，他们发现转移复发的病人具有更高的IGFBP1表达水平。同时，肺癌病人的血液样本分析结果也表明转移复发的病人血液中分泌的IGFBP1水平也更高，患者血清中IGFBP1可以作为潜在诊断患者转移的标志物（图2）。

图1.IGFBP1在空间限制性迁移中表达和分泌升高

图2.IGFBP1的水平与肺癌患者预后及转移相关

为了进一步确定IGFBP1在空间限制性迁移过程中的作用，研究人员进行了transwell迁移实验，结果表明shIGFBP1显著抑制肿瘤细胞的空间限制性迁移能力，恢复了IGFBP1表达后可以恢复肿瘤细胞的空间限制性迁移能力。动物实验结果显示shIGFBP1可以抑制肿瘤细胞的肺转移，恢复IGFBP1表达后可以恢复肿瘤细胞的肺转移能力（图3）。

图3.IGFBP1促进肿瘤细胞的迁移和转移

IGFBP1在空间限制性迁移过程中如何发挥作用? 研究人员检测了肿瘤细胞中shIGFBP后对细胞运动，增殖和凋亡的影响，结果显示shIGFBP1促进了细胞在空间限制性迁移过程中的凋亡。动物实验结果显示肿瘤细胞中shIGFBP1促进了肿瘤细胞在小鼠肺血管中的凋亡（图4）。

图4.IGFBP1抑制限制空间中肿瘤细胞的凋亡

接下来研究人员进一步探索了IGFBP1影响肿瘤细胞凋亡的具体机制，研究发现IGFBP1通过清除限制空间条件下升高的ROS来抑制肿瘤细胞的凋亡，超氧化物歧化酶2 (SOD2)是线粒体中清除ROS的重要酶之一，研究结果显示在空间限制性迁移过程中，肿瘤细胞shIGFBP1可以促进细胞的凋亡，联合过表达SOD2后可以抑制细胞的凋亡（图5）。此外，为了深入了解IGFBP1增强SOD2活性的机制，研究人员实验发现IGFBP1是通过抑制AKT1增强SOD2活性并促进肿瘤转移。

图5.IGFBP1增强SOD2活力降低线粒体中的ROS 

图6.IGFBP1通过抑制AKT1增强SOD2活性抑制肿瘤细胞凋亡