发现中老年人夜间睡眠过久和入睡过早与听力损失风险升高有关，尤其高遗传风险者

听力损失已成为全球伤残损失寿命年的第三大原因，截止2019年，已有15.7亿人患听力损失，预计到2050年将增至24.5亿人[1]。听力损失的病因是多种多样的，包括衰老、噪音、生活方式、遗传等[2 3]。常见可改变的危险因素，如吸烟、缺乏定期体育锻炼和不健康的饮食，都与听力损失风险升高有关[4 5]。然而，睡眠对听力损失的影响却鲜为人知。并且，虽然环境风险因素对听力损失的风险贡献最大，但据报道高达36%的遗传变异可以解释听力损失[6]。因此，在探讨睡眠时长和入睡时间对听力损失的影响时，有必要考虑遗传风险，然而这一点尚未被报道。值得注意的是，既往关于听力损失相关遗传风险的GWAS研究几乎都是针对欧美人群，而尚未有报道针对中国人。

该研究基于双耳纯音听力测试，根据WHO定义，听力较好耳在0.5、1、2，、4 kHz频率下纯音听力阈值在25 dB以上者定义为听力损失。与7 ~ < 8小时/晚相比，总人群中睡眠 ≥9小时/晚者听力损失的风险增加25%，而ARHL亚组增加22%，NIHL亚组增加达30%。与>10:00 p.m. ~ 11:00 p.m.相比，≤9:00 p.m.入睡者听力损失风险增加27%，>9:00 p.m. ~ 10:00 p.m.入睡者听力损失风险增加16%。在ARHL和NIHL亚组中也发现了类似的结果，其中ARHL亚组≤9:00 p.m.入睡者听力损失风险增加最大，比>10:00 p.m. ~ 11:00 p.m.入睡者增加32%（表1）。并且，该研究发现NIHL亚组中睡眠时长与听力损失风险呈线性相关（P_总体关联 = 0.003，P_{非线性关联} = 0.230），而在总人群和ARHL亚组中，睡眠时长与听力损失的剂量-反应关系为非线性（P_总体关联≤ 0.001，P_{非线性关联}分别为 0.016和0.046），当睡眠时长增加到9小时/夜左右后听力损失风险增加更显著（图1）。联合睡眠时长和入睡时间分析发现，与睡眠时长7 ~ <8小时/晚并在>10:00 p.m. ~ 11:00 p.m.入睡者相比，总人群中，睡眠时长≥9小时/晚并在≤10:00 p.m.入睡者听力损失风险高出32%。在ARHL和NIHL亚组中也观察到类似的结果。

表1 睡眠时长和入睡时间与听力损失的关联

图1 睡眠时长与听力损失的剂量反应关系

基于既往报道与听力损失相关的37个单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism，SNPs）和全基因组芯片基因分型结果，该研究计算了多基因风险评分（Polygenic risk score，PRS），PRS均值为34.4 ± 4.4。总人群中，PRS每增加5个风险等位基因，听力损失风险增加29%，相对于PRS最低三分位数，PRS最高三分位数与听力损失风险增加67%有关。在ARHL和NIHL亚组也发现相似结果。

PRS与睡眠时长和入睡时间的联合作用分析发现（图2），与睡眠7 ~ <8小时/晚和低水平PRS相比，随着睡眠时间和PRS的增加，个体听力损失的风险呈增加趋势。如，当睡眠8 ~ <9小时/晚和中等水平PRS时，听力损失风险增加0.27倍，当睡眠≥9小时/晚和中等水平PRS时，听力损失风险增加0.51倍，而当睡眠≥9小时/晚和高水平PRS时，听力损失风险增加1倍。与>10:00 p.m. ~ 11:00 p.m.入睡和低水平PRS相比，随着入睡时间提前和PRS的增加，听力损失风险逐渐增加。该关联在≤9:00 p.m.入睡且PRS位于最高三分位者中最强，风险增加1.18倍。PRS与睡眠时长和入睡时间的联合作用在ARHL和NIHL亚组中与上述结果一致。

图2 PRS和睡眠时长、入睡时间对听力损失的联合影响

由于睡眠≥9小时/夜与入睡时间≤10:00 p.m.单独和联合对听力损失的影响均具有显著性，该研究进一步分析了睡眠时长与PRS的相互作用对入睡时间≤10:00 p.m.者的听力损失风险的影响，发现在入睡时间≤ 10:00 p.m.者中，PRS和睡眠时长在总人群中存在交互作用（P_交互=0.013）。对于高水平PRS组，睡眠8 ~ <9小时/晚和≥9小时/夜者（vs. 7 ~ <8小时/晚）听力损失风险升高，而在低水平和中等水平PRS组未发现听力损失风险升高（表2）。同时，分析入睡时间与PRS的相互作用对睡眠≥9小时/夜者的听力损失风险的影响，发现在睡眠≥9小时/夜者中，PRS与入睡时长在NIHL亚组中存在交互作用(P_交互=0.017)。高水平PRS且入睡时间≤10:00 p.m. 组（vs. >10:00 p.m. ~ 11:00 p.m.）听力损失风险升高（表3）。

表2 入睡时间≤10:00 p.m.者睡眠时长与PRS交互作用对听力损失的影响

表3睡眠≥9小时/夜者入睡时间与PRS交互作用对听力损失的影响

文章结论与讨论，启发与展望

该研究基于前瞻性中老年人队列，结合纯音听力测试和GWAS分析结果，首次报道了较长的睡眠时长（>9 小时/晚）和较早的入睡时间（≤10:00 p.m.）单独或联合均与听力损失风险升高16%~32%有关。PRS与睡眠时长和入睡时间存在联合作用和交互作用，提示听力损失高风险遗传变异者中，睡眠时长和入睡时间和听力损失的关联更显著。并且，上述关联在ARHL和NIHL亚组中也显著。该研究是目前样本量最大的亚洲人群探讨听力损失遗传风险的研究，研究结果强调了在听力损失风险评估中同时关注遗传和睡眠方式的重要性，尤其是具有高遗传风险的中老年人。该研究仍旧存在不足之处，主要包括该研究属于横断面设计，无法排除反向因果关联；睡眠仅依据问卷收集，缺乏客观评价设备，但大型队列研究很难做到个体化检测睡眠时长和入睡时间；听力测试虽然在单独密闭空间开展，但仍旧无法排除个人心理因素对听力测试结果的干扰；由于既往大型GWAS研究获取的听力损失相关SNP均来自于欧美人群而非亚洲人群，这给本研究遗传风险评估带来了一定局限性。总之，未来还需要更严谨的前瞻性研究设计或随机对照试验来验证该研究的发现。