揭示致癌蛋白E3泛素连接酶SMURF1可减轻内质网应激

胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GB）是恶性程度较高的原发性脑肿瘤，具有高异质性，耐药性和复发性的特点，病人中位生存期为14.6个月。研究显示，胶质母细胞瘤中存在高水平的内质网（Endoplasmic reticulum，ER）应激[1]。通常细胞会通过激活未折叠蛋白质反应（UPR）来减轻ER 应激。然而，严重的ER应激会引发UPR介导的细胞死亡。KEAP1-NRF2通路作为重要的抗氧化途径，可降低ROS水平减轻ER应激[2]。然而，KEAP1-NRF2通路的调控机制尚未完全阐明。所以，深入研究ER应激下胶质母细胞瘤细胞存活的机制可以揭示其潜在的治疗靶点。

研究者利用ER应激诱导剂Thapsigargin（TG）和Tunicamycin（TM）处理胶质母细胞瘤细胞发现SMURF1表达显著降低。敲低SMURF1增强UPR中的IRE1和PERK通路的表达，抑制ER-相关蛋白降解（ERAD）活性，并促进细胞凋亡。相反，外源性过表达SMURF1降低ROS水平，减轻UPR介导的细胞死亡。NRF2是调控抗氧化基因的关键转录因子。接下来，研究者研究NRF2在SMURF1介导的ER应激反应中的关键作用。研究发现敲低SMURF1显著降低NRF2的进核以及其下游靶向基因NQO1和HO1的表达，但过表达 SMURF1显著增加NRF2的进核。

进一步的研究发现，过表达SMURF1显著降低KEAP1（NRF2负调控因子）的蛋白水平。深入研究发现SMURF1与KEAP1相互作用并泛素化降解KEAP1，导致NRF2稳定（图1）。所以，SMURF1通过激活KEAP1-NRF2信号通路减轻ER应激。最后研究者也通过裸鼠异种移植实验证明了SMURF1缺失可降低胶质母细胞瘤的增殖和生长。

图1 SMURF1介导KEAP1泛素化降解

图2 SMURF1促进ER应激下肿瘤细胞存活模式图

文章结论与讨论，启发与展望

综上，该研究发现SMURF1通过负调控UPR信号传导，促进ERAD活性和降低ROS水平来减弱ER应激。机制上，SMURF1通过泛素化和降解KEAP1，导致NRF2抗氧化信号通路激活（图2）。因此，该研究表明SMURF1是ER应激的一种新的调节因子，并在胶质母细胞瘤中发挥细胞保护作用。然而，ER应激在胶质母细胞瘤中诱导SMURF1降解的分子机制，以及如何介导其对细胞存活的影响，是否存在影响SMURF1的反馈调节机制等有待进一步研究。阐明SMURF1参与ER应激反应的分子机制将有助于揭示SMURF1作为胶质母细胞瘤治疗的潜在靶点。