肝脏寄生虫危害严重

寄生虫感染仍是当前严重阻碍畜牧业健康发展的重要因素之一。并且，有些寄生虫作为人畜共患病病原或媒介也对人类健康构成极大威胁。日本血吸虫、细粒棘球绦虫、多房棘球绦虫等一些寄生于肝脏的寄生虫在感染过程中会对肝脏造成严重损伤，引起肝纤维化。在肝脏持续性损伤的情况下，肝纤维化会恶性发展为肝硬化甚至肝癌。据估计，全球范围内每年因肝硬化死亡的人数高达近百万。

寄生虫感染引起的肝纤维化

纤维化本质上是一种组织修复过程，在任何原因引起的组织损伤下都会发生，其主要特征为胞外基质（ECM）的稳态失衡，使得其过度合成并沉积。在肝纤维化过程中，ECM主要由活化的肝星状细胞（HSC）合成，而HSC在正常情况下处于静息状态，所以HSC的活化是肝纤维化发生的关键环节。

经过长期的适应与进化，肝脏寄生虫已形成了一个复杂的防御系统，可以有效抵抗宿主的免疫攻击，实现持续感染。除此之外，对于寄生虫来说，肝脏的免疫耐受微环境也有利于其长期寄生。例如，在日本血吸虫感染过程中，大量CD4+ T细胞发生耗竭并主要合成IL-4。这些耗竭的CD4+ T细胞分布于肉芽肿组织周围，并通过分泌IL-4促进ECM产生。

许多研究表明，寄生虫感染诱导的肝纤维化发生机制随着虫体病原生物学的不同而不同。对日本血吸虫和曼氏血吸虫来说，尽管宿主会将大部分虫卵排出体外，但仍有一部分滞留在肝脏，分泌大量的生物活性物质，包括可激活炎性反应的蛋白水解酶。在这种情况下，虫卵周围会募集各种免疫细胞，其中包括嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞和B细胞等，导致肉芽肿形成。如果局部炎症长期存在，将引起肝纤维化发生。此外，血吸虫持续感染引起的肝损伤与其他慢性肝病不同，其缺乏快速的超敏反应，且有大量的ECM沉积。与这些血吸虫相比，细粒棘球绦虫和多房棘球绦虫的幼虫则主要是通过机械损伤和释放生物活性物质诱发肝纤维化发生。棘球绦虫虫卵在小肠中孵化后，激活的六钩蚴会穿透肠壁随血流到达肝脏，在此进一步发育成幼虫。经5至10年的无症状期后，幼虫快速生长，同时释放一些包括具有免疫调节功能的生物活性物质，这样不仅造成对肝组织的机械损伤，而且还可引起诱导纤维化发生的炎症反应。与此观点一致的是，肝纤维化通常在棘球绦虫感染晚期（感染后6个月）变得更为明显，并且肉芽肿周围的纤维化组织中含有大量浸润的嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞，以及Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ型胶原蛋白沉积，其中Ⅰ、Ⅲ型占总胶原蛋白的60%左右。

在感染期间，寄生虫一方面可通过胞外囊泡（EVs）将其miRNAs释放到HSC中，促进或抑制HSC活化；另一方面，还可通过分泌/代谢抗原（ES）和可溶性抗原影响宿主miRNAs的表达水平，促进或抑制HSC活化，从而参与肝纤维化发生。在这种共同作用下，肝纤维化的发展和消退在短期内保持相对稳定（图1）。